張三紅，左志超，葉姣，陳祖勝，唐云波，趙蘭田，唐武峰

410300 湖南 瀏陽， 瀏陽中醫(yī)醫(yī)院 影像科(張三紅、趙蘭田),胸外科(唐武峰)；411000湖南 湘潭，湘潭市中心醫(yī)院 放射科(左志超、葉姣、陳祖勝、唐云波)

依據(jù)縱隔淋巴結分期進行肺葉切除是對早期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的標準治療方案，這一推薦主要是依據(jù)于1995年的肺癌研究組(Lung Cancer Study Group,LCSG)基于大樣本量的隨訪調查[1]。對于肺葉切除與亞肺葉切除而言，兩組術式的隊列隨訪術后總生存率(overall survival,OS)并無統(tǒng)計學差異，但是肺葉切除顯著降低了腫瘤的局部復發(fā)率(relapse-free rato,RFS)[1]。然而，在目前的實際臨床工作中，亞肺葉切除仍占有很大一部分的比例。亞肺葉切除包括肺段切除術以及楔形切除術：楔形切除術是針對病灶的局限性切除，而肺段切除是一種解剖性切除，切除范圍更大，其切緣可以接近肺門淋巴結。針對NCDB以及SEER數(shù)據(jù)庫對早期NSCLC的治療術式進行的綜述顯示，約17%～31%的患者接受了亞肺葉切除[2-3]。此外，對于高風險患者，多合并有慢阻肺、心血管疾患，亞肺葉切除通常被認為是其適應術式[4]。

目前，已有更多的研究結果與LCSG存在不一致，其主要原因在于：由于低劑量CT的推廣，可以發(fā)現(xiàn)更早期、直徑更小的肺癌，使得手術時間得到提前[5]。研究表明：對于IA期NSCLC，在瘤灶直徑≤2 cm時，肺葉切除與亞肺葉切除的OS表現(xiàn)出類似的預后結局[6]。此外，在直徑2.1～3 cm范圍內的病灶，在考慮RFS的情況下，肺葉切除與亞肺葉切除對于IA期NSCLC的5年OS與RFS類似[7-8]。由此可見，隨著對IA期NSCLC研究的深入，逐漸對LCSG的推薦指南提出了挑戰(zhàn)。由于有關IA期NSCLC肺葉切除與亞肺葉切除的預后獲益情況，各文獻報道不盡一致，仍需要更大樣本量、更長隨訪時間的隊列研究。

SEER數(shù)據(jù)庫記錄了美國部分州縣上百萬名惡性腫瘤患者的發(fā)病率、死亡率以及臨床病理學特征等信息，其樣本基數(shù)大，隨訪時間久，使得基于SEER數(shù)據(jù)庫的研究具有較為可靠的穩(wěn)定性以及較高的臨床參考價值。本研究通過提取SEER數(shù)據(jù)庫中IA期NSCLC的患者資料，通過傾向性評分(propensity score matching,PSM)平衡肺葉與亞肺葉切除組患者的基線資料，對比不同術式對患者預后OS的差異，此外就患者的預后因素建立了Nomogram預測模型，以期為IA期NSCLC手術方式的選擇提供客觀的參考依據(jù)，并為影響其預后的各臨床病理特征進行量化預測評估。

1 資料與方法

1.1 病例數(shù)據(jù)獲取

本研究通過獲取SEER數(shù)據(jù)庫(https://seer.cancer.gov/)2008～2016年間記錄的肺癌資料，并通過SEER*stat(v8.3.6,https://seer.cancer.gov/seerstat/)進行數(shù)據(jù)下載。獲取的患者信息字段包括：年齡、性別、種族、病灶位置、病理級別、病理類型、病灶部位、清掃淋巴結數(shù)、病灶大小以及手術方式。納入標準如下：1)病理證實為NSCLC，且臨床分期為IA期(T1N0M0，腫瘤直徑≤3 cm，TNM第八版分期)；2)患者接受肺葉切除或亞肺葉切除手術治療；3)隨訪時間超過1個月。排除標準：1)合并其他惡性腫瘤；2)患者信息字段不確切或缺失。

1.2 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計學分析

將入組的IA期NSCLC依據(jù)手術方式的不同，分為肺葉切除組與亞肺葉切除組，統(tǒng)計學分析使用R 3.5.3軟件包(http://www.r-project.org)。使用“MatchIt”軟件包對不同術式以1∶1進行PSM分析(傾向得分為“nearest”法、caliper設置為0.05)[9]，以平衡肺葉與亞肺葉切除組患者的基線資料(圖1)。通過Kaplan-Meier(K-M)法對不同術式的生存資料進行描述，采用Log-rank檢驗對生存曲線進行比較。最后，使用單因素的Cox回歸對預后因素初篩(變量篩選的檢驗水準設為α=0.1)，將單因素Cox回歸分析P<0.1的因素納入多因素Cox回歸?；贑OX多因素回歸結果，使用“rms”軟件包建立量化評估預后的Nomogram預測模型；對模型進行評估時，以C-index與時間依賴ROC曲線(time-dependent receiver operating curve,tROC)評估模型的區(qū)分度[10],以校準曲線評估模型的校準度。

2 結 果

2.1 患者基線資料的平衡

在SEER數(shù)據(jù)庫(2008～2016年)收集到IA期NSCLC共計19 900例，經(jīng)入組標準篩選后，納入患者11 326例(亞肺葉切除組，2 802例；肺葉切除組，8 524例)；經(jīng)過PSM后，最終納入3 928例(亞肺葉切除組，1 964例；肺葉切除組，1 964例)(圖1、2)。不同術后患者基線資料經(jīng)PSM法匹配后，組間資料達到均衡(表1)。

圖1 流程圖分析

圖2 肺葉與亞肺葉切除術患者的基線資料平衡可視化

2.2 肺葉切除與亞肺葉切除對IA期NSCLC預后影響的比較

在PSM前，肺葉切除組的預后優(yōu)于亞肺葉切除組(Log-rankχ2=99.6，P<0.001)，1、3、5年生存率分別為 (93.1%vs91.3%、82.9%vs74.9%和73.2%vs62.0%)vs(91.3%、74.9%和62.0%)。在PSM后，肺葉切除組的預后亦優(yōu)于亞肺葉切除組(Log-rankχ2=68.0，P<0.001)，1、3、5年生存率分別為 (96.0%vs94.1%、89.7%vs80.8%和82.1%vs66.1%)。不同術式的生存曲線描述見圖3。

2.3 IA期NSCLS預后因素的分析

對IA期NSCLC預后因素的單因素Cox分析中，顯示年齡、種族、病灶位置、病理級別、病理類型、淋巴結清掃數(shù)、病灶大小以及手術方式與預后有關(均P<0.05)；Cox多因素分析顯示，年齡、種族、病理級別、病理類型、淋巴結清掃數(shù)、病灶大小以及手術方式是影響IA期NSCLC預后的獨立預測因素(均P<0.05)。PSM前后的Cox單因素與多因素分析見表2、3。

2.4 IA期NSCLC不同病灶大小術后的亞組分析

根據(jù)病灶大小進行亞組分析，PSM前：對于<2 cm的病灶，肺葉切除組的預后優(yōu)于亞肺葉切除組(Log-rankχ2= 57.1，P<0.001); 對于≥2 cm的病灶，肺葉切除組的預后亦優(yōu)于亞肺葉切除組(Log-rankχ2=97.8，P<0.001)。PSM后：對于<2 cm的病灶，肺葉切除組的預后優(yōu)于亞肺葉切除組(Log-rankχ2=22.8，P<0.001)；對于≥2 cm病灶，肺葉切除組的預后亦優(yōu)于亞肺葉切除組(Log-rankχ2=50.8，P<0.001)(圖4)。

表1 肺葉與亞肺葉切除術患者的基線資料比較(PSM前后)

圖3 肺葉與亞肺葉切除患者總生存率的比較(PSM前后)

圖4 肺葉與亞肺葉切除患者總生存率比較亞組分析

表2 PSM前的單因素及多因素Cox分析

CharacteristicUnivariateMultivariateHR (95%CI)PHR (95%CI)PHistological type Squamous carcinomaRef.Ref. Adenocarcinoma0.544 (0.495～0.598)<0.0010.788(0.714～0.871)<0.001 Others0.351 (0.302～0.408)<0.0010.582(0.506～0.694)<0.001Laterality RightRef. Left1.041 (0.955～1.136)1.041Removed lymph nodes N=0Ref.Ref. N≥10.591 (0.526～0.664)<0.0010.707(0.619～0.809)<0.001Lesion size ≤2 cmRef.Ref. >2 cm1.441 (1.322～1.571)<0.0011.431(1.309～1.564)<0.001Surgery Sub-lobectomyRef.Ref. Lobectomy0.63 (0.575～0.691)<0.001 0.667(0.598～0.743)<0.001

表3 PSM后的單因素及多因素Cox分析

CharacteristicUnivariateMultivariateHR(95%CI)PHR(95%CI)PHistological type Squamous carcinomaRef.Ref. Adenocarcinoma0.441(0.375～0.519)<0.0010.691(0.575～0.83)<0.001 Others0.445(0.335～0.591)<0.0010.568(0.422～0.766)<0.001Laterality RightRef.Ref. Left1.194(1.029～1.385)0.0191.110(0.954～1.292)0.178Removed lymph nodes N=0Ref.Ref. N≥10.575(0.466～0.709)<0.0010.679(0.548～0.843)<0.001Lesion size ≤2 cmRef.Ref. >2 cm1.736(1.487～2.025)<0.0011.651(1.406～1.938)<0.001Surgery Sub-lobectomyRef.Ref. Lobectomy0.546(0.469～0.637)<0.0010.75(0.628～0.895)0.001

2.5 建立評估IA期NSCLC預后的Nomogram預測模型

基于多因素結果建立對IA期NSCLC預后的Nomogram模型，其量化預測因子分別為：年齡(≤60歲，0分；>60歲，50分)、性別(女性，0分；男性，28分)、種族(白種人，32分；其他人種，0分)、病理級別(高分化，0分；中分化，50分；低/未分化，100分)、病理類型(鱗癌，73分；腺癌，37分；其他，0分)、清掃淋巴結數(shù)(n=0，41分；n≥1，0分)、病灶大小(≤2 cm，0分；>2 cm，47分)以及手術方式(亞肺葉切除，27分；肺葉切除，0分)(圖5)。

區(qū)分度顯示：C-index為0.700(95%CI:0.694～0.705)，相應的1、3、5年曲線下面積(area under curve, AUC)分別為0.707、0.714、0.716(圖6)；校準度顯示：校準曲線上模型1、3、5年預測值與實際觀察值擬合較好(圖7)。

圖5 IA期NSCLC預后的Nomogram預測模型

圖6 Nomogram預測模型1、3、5年的tROC分析

圖7 Nomogram預測模型1、3、5年的校準曲線

3 討 論

1995年的LCSG是針對IA期NSCLC不同手術方式預后評估的較具代表意義的隨機對照實驗，該研究指出：肺葉組與亞肺葉切除組的OS并無統(tǒng)計學差異，但是肺葉切除顯著降低了腫瘤的局部復發(fā)率[1]。在隨后的相關研究中，對LCSG結果發(fā)出了挑戰(zhàn)，各文獻報道結果亦不盡一致，亟需大樣本量、更長隨訪時間的隊列研究，以獲取更客觀、更具參考價值的研究結果。

在PSM前，我們發(fā)現(xiàn)接受亞肺葉切除的IA期NSCLC患者約占總例數(shù)的24.7%(2 806/11 326)，說明亞肺葉切除在實際臨床應用中仍占有一定比例，與既往研究一致[2-3]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)在選擇肺葉或亞肺葉切除術式時，與患者的“風險預后”有關(如病理級別、病灶大小、淋巴結清掃等),風險度越高的患者多接受肺葉切除，故而本研究通過PSM平衡各基線資料的影響，以進一步比較接受肺葉或亞肺葉切除術的IA期NSCLC患者的生存情況。在PSM前，肺葉切除組病理級別更高、病灶更大，可能原因為腫瘤病灶大、病理分化差時，手術醫(yī)師為保證安全邊界，更傾向選擇肺葉切除術以降低術后復發(fā)率；El-Sherif等[11]發(fā)現(xiàn)，接受楔形切除手術時，手術切緣低于1 cm，會導致術后復發(fā)率上升。手術切緣的擴大、更多的淋巴結清掃數(shù)目，能夠顯著降低術后復發(fā)的風險[6，12]。本研究發(fā)現(xiàn)：在PSM前與PSM后，肺葉切除組的生存時間優(yōu)于亞肺葉切除組(P<0.001)，與LCSG的結果存在差異；LCSG發(fā)現(xiàn)肺葉切除組的OS優(yōu)于亞肺葉切除組，然而兩者并無統(tǒng)計學差異[1]。此外，在進一步亞組分析中，本研究發(fā)現(xiàn)：對于病灶<2 cm亦或病灶≥2 cm的IA期NSCLC，肺葉切除的預后均優(yōu)于亞肺葉切除;這可能與本研究樣本基數(shù)較大、隨訪時間較長,且為全美國多州縣多中心研究，獲得的研究結果更穩(wěn)定有關。

為進一步評估IA期NSCLC的預后，本研究基于多因素分析結果建立了Nomogram預測模型。研究結果顯示：年齡、種族、病理級別、病理類型、淋巴結清掃數(shù)、病灶大小以及手術方式是影響IA期NSCLC預后的獨立預測因素。年齡越大的IA期NSCLC患者往往合并更多的慢性消耗性疾病，故而預后更差[13]。Grosu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IA期NSCLC患者病理類型為鱗癌時，生存率低于腺癌，與本研究結果一致。此外，淋巴結清掃以及肺葉切除是IA期NSCLC的保護因素，與Khullar等[12]研究結果接近。本研究在對Nomogram預測模型的區(qū)分度及校準度進行評估時，發(fā)現(xiàn)C-index為0.700(95%CI:0.694～0.705)，屬于中等區(qū)分度；校準曲線顯示模型預測值與實際觀察值擬合較好，模型的校準度較優(yōu)。

綜上所述，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫大樣本量,采用PSM評估了肺葉與亞肺葉切除對IA期NSCLC預后的影響，研究發(fā)現(xiàn)，肺葉切除組的生存時間優(yōu)于亞肺葉切除組；此外，本研究還對IA期NSCLC的預后構建了Nomogram預測模型，為臨床量化評估患者的預后提供了客觀、適用的參考工具。本研究的局限性在于，受制于SEER數(shù)據(jù)庫資料的不足，未能對不同術式組的復發(fā)情況進行分析；此外，本研究屬于回顧性研究，可能存在選擇偏倚，亦未能對SEER數(shù)據(jù)庫的結果進行外部驗證。

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