張芹 杜平麗 張潔 趙娟娟 曾敏

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤外科，上海 200240

皮膚惡性黑色素瘤〔1-2〕(CMM)是來(lái)源于皮膚黑色素細(xì)胞的惡性黑色素瘤(MM)，具有發(fā)病隱匿、惡性程度高、進(jìn)展迅速及預(yù)后差等特性，雖然CMM并不是常見(jiàn)的惡性腫瘤，卻是近年來(lái)發(fā)病率及病死率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一，其在皮膚惡性腫瘤中約占3%，死亡構(gòu)成比高達(dá)65%。研究顯示〔3〕，CMM發(fā)病率正以4%的比例逐年增長(zhǎng)，而我國(guó)由于人口基數(shù)過(guò)于龐大及診斷方法的更新，CMM患者人數(shù)一直居高不下。CMM的發(fā)病因素有很多，包括環(huán)境、遺傳及外傷等因素均會(huì)導(dǎo)致CMM的發(fā)生，其中，紫外線照射被廣泛認(rèn)為是導(dǎo)致CMM發(fā)生的最主要因素，日曬時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致裸露皮膚因室外紫外線照射引起的灼傷，而皮膚的反復(fù)損傷及修復(fù)過(guò)程會(huì)使DNA產(chǎn)生突變，進(jìn)而導(dǎo)致CMM的發(fā)生〔4〕。有研究指出〔5〕，早期診斷及早期治療對(duì)挽救CMM患者的生命起到重要的作用，但其發(fā)病較為隱匿且進(jìn)展迅速，患者確診時(shí)往往腫瘤已發(fā)展至晚期，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間，不利于患者的預(yù)后?；诖?，本研究對(duì)該院收治的CMM患者預(yù)后及相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探究影響其預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為判斷CMM患者的預(yù)后做出參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取 2018年6月至2019年8月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院診治的CMM患者50例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為CMM；②臨床病例資料完整；③均接受手術(shù)治療；④知情本次研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他惡性腫瘤的患者；②伴有其他精神科疾病的患者；③伴有嚴(yán)重心腦血管等嚴(yán)重慢性疾病的患者。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集 通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)容對(duì)研究對(duì)象的臨床病例資料進(jìn)行收集，包括性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤厚度、腫瘤分期、腫瘤潰瘍及治療方式等。其他預(yù)后指標(biāo)包括BRAF V600E突變、乳酸脫氫酶(LDH)、卡式功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)、Clark分級(jí)及中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)等。

1.2.2分析方法 通過(guò)復(fù)核患者病例資料選定其于該院確診為CMM的時(shí)間點(diǎn)為起始時(shí)間，通過(guò)住院、門診復(fù)查及電話隨訪等方式確定CMM患者終點(diǎn)時(shí)間，確定患者的生存狀態(tài)(生存或死亡)。通過(guò)單因素方差分析基本資料及預(yù)后指標(biāo)影響CMM患者預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素，通過(guò)多因素Logistic回歸分析影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.3 研究指標(biāo)

1.3.1腫瘤分期(TNM分期)〔6〕TNM分期系統(tǒng)中，T指腫瘤原發(fā)灶的情況，隨著腫瘤體積的增加和鄰近組織受累范圍的增加，依次用T1～T4來(lái)表示； N指區(qū)域淋巴結(jié)受累情況。淋巴結(jié)未受累時(shí)，用N0表示，隨著淋巴結(jié)受累程度和范圍的增加，依次用N1～N3表示；M指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者用M0表示，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者用M1表示。當(dāng)確定T、N及M后可以得出相應(yīng)總的分期，即Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳ期。

1.3.2BRAF V600E突變〔7〕BRAF基因是一種原癌基因，而V600E代表的是BRAF基因最容易癌變的一個(gè)位點(diǎn)，當(dāng)BRAF V600E突變檢測(cè)為陽(yáng)性時(shí)表明存在異常。

1.3.3LDH〔8〕LDH是體內(nèi)能量代謝過(guò)程中的一個(gè)重要的酶，其幾乎存在于所有組織中，當(dāng)少量組織壞死時(shí)，LDH會(huì)釋放而使其他血液中的活力升高，因此，通常通過(guò)測(cè)定LDH作為某些惡性腫瘤的輔助診斷。

1.3.4KPS〔9〕該評(píng)分系統(tǒng)包含2個(gè)維度，分別為：功能狀態(tài)總分100分，得分>80分表明患者術(shù)后狀態(tài)較好，存活期較長(zhǎng)，得分50～80分表明患者生活處于半自理狀態(tài)，得分<50分表明患者生活需要他人幫助；體力狀況評(píng)分根據(jù)患者癥狀分為5個(gè)等級(jí)，分別為：0級(jí)(正常活動(dòng))，1級(jí)(癥狀輕)，2級(jí)(生活自理，白天臥床時(shí)間≤50%)，3級(jí)(癥狀嚴(yán)重，生活部分自理)，4級(jí)(病重臥床不起)及5級(jí)(死亡)。

1.3.5Clark分級(jí)〔10〕將惡性黑色素瘤浸潤(rùn)深度分為5個(gè)等級(jí)，分別為：Ⅰ級(jí)，黑色素瘤細(xì)胞局限于表皮基底膜以上；Ⅱ級(jí)，侵入真皮乳頭層；Ⅲ級(jí)，侵入真皮乳頭層下血管叢；Ⅳ級(jí)，侵入真皮網(wǎng)狀層；Ⅴ級(jí)，侵入皮下脂肪層。

1.3.6NLR〔11〕NLR是一種簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)CMM患者預(yù)后的指標(biāo)，其能反映患者機(jī)體的感染狀況。

1.3.7資料收集及質(zhì)量控制 通過(guò)復(fù)核患者病例資料確定其在該院確診為CMM的時(shí)間；通過(guò)住院、門診復(fù)查及電話隨訪等形式確定患者的預(yù)后結(jié)局(生存或死亡)；記錄生存患者的末次隨訪時(shí)間及死亡患者的死亡時(shí)間。本次研究50例CMM患者病例資料均完整可靠，截止研究結(jié)束無(wú)失訪患者，隨訪率為100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料行獨(dú)立樣本χ2檢驗(yàn)。對(duì)影響CMM患者預(yù)后的相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，對(duì)單因素分析中(P<0.05)的相關(guān)影響因素進(jìn)行多元線性回歸分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 CMM患者預(yù)后狀況

該院50例接受手術(shù)切除治療的CMM患者中，共有31例患者死亡，總死亡率62%；生存患者共有19例，生存率38%。

2.2 CMM患者預(yù)后的單因素

腫瘤部位、腫瘤厚度、腫瘤分期、治療方式、腫瘤潰瘍、BRAF V600E突變、LDH、NLR、KPS評(píng)分及Clark分級(jí)為影響CMM患者預(yù)后的相關(guān)因素(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 皮膚惡性黑色素瘤患者預(yù)后的單因素分析(n)

續(xù)表1 皮膚惡性黑色素瘤患者預(yù)后的單因素分析(n)

2.3 皮膚惡性黑色素瘤患者預(yù)后的多因素分析

腫瘤分期、腫瘤潰瘍及NLR是影響皮膚惡性黑色素瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 影響皮膚惡性黑色素瘤患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

CMM是一種來(lái)源于皮膚黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，其具有隱匿性高、進(jìn)展迅速、惡性程度高及預(yù)后極差等特點(diǎn)〔12〕。雖然在我國(guó)CMM發(fā)病較為少見(jiàn)，但在皮膚惡性腫瘤中占比可達(dá)20%，且發(fā)病率正以3%～8%的比例逐年增多，已經(jīng)成為皮膚的首位致死性疾病〔13〕。本研究調(diào)查結(jié)果顯示，該院50例接受手術(shù)切除治療的CMM患者中，共有31例患者死亡，總死亡率62%；生存患者共有19例，生存率38%；腫瘤分期、NLR是影響CMM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)以上獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，①腫瘤分期對(duì)CMM預(yù)后的影響：TNM分期系統(tǒng)是目前國(guó)際上最為通用的惡性腫瘤分期系統(tǒng)，其有助于醫(yī)生掌握患者體內(nèi)原發(fā)腫瘤以及播散程度，制定相應(yīng)的治療計(jì)劃并了解疾病的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸〔14〕。本研究結(jié)果顯示，TNM分期越晚的患者其預(yù)后明顯越差。分析其原因可能為在我國(guó)對(duì)CMM的認(rèn)識(shí)程度較低，而進(jìn)展迅速正是CMM的特點(diǎn)，因此，患者就診時(shí)往往已處于疾病晚期，同時(shí)，外科手術(shù)切除病灶是治療CMM的主要治療手段，即使是發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，在能達(dá)到原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶的完整切除效果時(shí)，也因優(yōu)先考慮手術(shù)治療。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)CMM相關(guān)疾病知識(shí)的健康教育工作，提升人們對(duì)CMM嚴(yán)重性及危害性的認(rèn)知程度，在懷疑是CMM時(shí)，盡早到醫(yī)院明確診斷，及時(shí)將整個(gè)病變組織切除，以改善CMM患者預(yù)后效果。②腫瘤潰瘍對(duì)CMM預(yù)后的影響：腫瘤潰瘍是體表或胃腸道腫瘤，由于生長(zhǎng)過(guò)快，導(dǎo)致供血不足出現(xiàn)的組織壞死或因激發(fā)感染而形成的潰爛〔15〕。本研究結(jié)果顯示，伴有腫瘤潰瘍的CMM患者其預(yù)后明顯更差。分析其原因可能為：腫瘤潰瘍是CMM的特異性臨床表現(xiàn)，此時(shí)腫瘤已進(jìn)展至晚期，患者的TNM分期也隨之發(fā)展至晚期，而CMM的潰瘍意味著向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)程度更高，同時(shí)，CMM的潰瘍與較高的有絲分裂率相關(guān)，腫瘤細(xì)胞的有絲分裂率會(huì)增加轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者的預(yù)后。因此，加強(qiáng)對(duì)患者的全身營(yíng)養(yǎng)支持，維持其體內(nèi)酸堿平衡，以降低感染率，并通過(guò)細(xì)胞學(xué)檢查、X線檢查及MRI等方式診斷患者有無(wú)腫瘤潰瘍，確診發(fā)生潰瘍時(shí)，及時(shí)采取治療措施清除潰瘍。③NLR對(duì)CMM預(yù)后的影響：炎癥與腫瘤的關(guān)系逐漸引起醫(yī)療領(lǐng)域的關(guān)注，許多惡性腫瘤都與長(zhǎng)期慢性炎癥相關(guān)，同時(shí)，免疫與腫瘤也密切相關(guān)，T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞在腫瘤的細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要的作用〔16-17〕。本研究結(jié)果顯示，NLR≥3的CMM患者其預(yù)后明顯越差。分析其原因可能為：N代表機(jī)體的炎癥反應(yīng)，治療癌前病變的慢性炎癥能顯著減少惡性腫瘤的發(fā)病率；L代表機(jī)體的免疫反應(yīng)，其可以特異性及非特異性的殺傷腫瘤細(xì)胞；NLR代表炎癥與免疫的平衡，中性粒細(xì)胞的升高或(和)淋巴細(xì)胞的降低都會(huì)打破這種平衡關(guān)系，進(jìn)而對(duì)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展產(chǎn)生影響。因此，應(yīng)密切關(guān)注CMM患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，及時(shí)給予有效治療措施與營(yíng)養(yǎng)支持，降低其炎癥反應(yīng)，提升其免疫反應(yīng)，以維護(hù)患者炎癥與免疫的平衡，進(jìn)而控制腫瘤進(jìn)展，改善患者預(yù)后。

綜上所述，本研究選取的CMM患者生存率為38%，表明患者預(yù)后較差；腫瘤分期、腫瘤潰瘍及NLR是影響CMM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于CMM應(yīng)做到早期正確診斷，采取及時(shí)有效的治療措施與營(yíng)養(yǎng)支持，降低腫瘤潰瘍的發(fā)生率，維護(hù)患者機(jī)體炎癥與免疫的平衡，并在腫瘤進(jìn)展較早時(shí)，及時(shí)將病變組織及表面破潰進(jìn)行根治性切除，進(jìn)而改善CMM患者的預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突