張麗茹,徐 瑞*

(山西大學(xué)復(fù)雜系統(tǒng)研究所,山西太原 030006)

§1 引言

人類T細(xì)胞白血病或淋巴瘤病毒I型(HTLV-I)是一種在感染者中無限期存在的逆轉(zhuǎn)錄病毒,其感染力弱,并且?guī)缀醪怀霈F(xiàn)在血漿中,通過感染細(xì)胞與未感染細(xì)胞的直接接觸來傳播病毒.HTLV-I感染者是終身無癥狀攜帶者,其中只有0.25%-3%的感染者會(huì)發(fā)展成HAM/TSP,2%-3%的感染者會(huì)發(fā)展為ATL,這些患者的外周血中CD8+毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的含量很高[1].實(shí)驗(yàn)證明一方面CTL可以降低病毒的載量及清除感染的細(xì)胞從而起到保護(hù)作用[2-3];但另一方面,CTL含量過高會(huì)釋放大量的毒素導(dǎo)致出現(xiàn)HAM/TSP的癥狀,故通過調(diào)節(jié)CTL免疫反應(yīng)水平可以有效防止HAM/TSP的發(fā)展[4].雖然到目前為止還沒有治愈HTLV-I的方法及中和疫苗,對(duì)于HTLV-I相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制也尚未清楚[5],但了解CTL 免疫反應(yīng)對(duì)控制HTLV-I病毒感染具有重要意義.

近幾十年來,對(duì)于HTLV-I感染動(dòng)力學(xué)模型的研究引起了很多學(xué)者的關(guān)注[6-12].文獻(xiàn)[6]考慮了如下具有CTL免疫反應(yīng)的HTLV-I感染動(dòng)力學(xué)模型:

其中x(t),y(t),z(t)分別表示t時(shí)刻未感染的CD4+T細(xì)胞,感染的CD4+T細(xì)胞和CTL免疫細(xì)胞的濃度;λ表示未感染的CD4+T細(xì)胞的產(chǎn)生率;d,a,b分別表示未感染的CD4+T細(xì)胞,感染的CD4+T細(xì)胞和CTL免疫細(xì)胞的死亡率;βxy表示單位時(shí)間內(nèi)新的感染細(xì)胞產(chǎn)生的速率;pyz表示通過CTL免疫反應(yīng)清除感染細(xì)胞的速率,cyz表示CTL免疫細(xì)胞的生成速率,其參數(shù)值都是正值.

系統(tǒng)(1.1)假定感染過程遵循質(zhì)量作用原理,即感染細(xì)胞與未感染細(xì)胞之間的感染率是一個(gè)常數(shù).文獻(xiàn)[7]通過實(shí)驗(yàn)說明寄生蟲劑量與感染率之間的關(guān)系是非線性的.在文獻(xiàn)[8]中,Song和Neumann指出病毒感染動(dòng)力學(xué)模型中雙線性感染率很難精確描述未感染細(xì)胞的感染過程,并提出非線性飽和感染率βxv/(1+αv)來代替質(zhì)量作用感染率.

在實(shí)際情況下,HTLV-I是通過感染細(xì)胞與未感染細(xì)胞的直接接觸來傳播,但接觸時(shí)不會(huì)立刻被感染,需要經(jīng)過一段時(shí)間,因此在模型中考慮胞內(nèi)時(shí)滯是很有必要的.Sun和Wei考慮了具有胞內(nèi)時(shí)滯的HTLV-I感染模型[9]:

其中τ表示未感染細(xì)胞的被感染過程,其主要分為三個(gè)階段.第一階段是病毒進(jìn)入未感染的CD4+T靶細(xì)胞后,首先病毒RNA在逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的作用下逆轉(zhuǎn)錄成病毒DNA,然后病毒DNA 整合到宿主基因組之間的時(shí)期;第二階段是進(jìn)行病毒RNA轉(zhuǎn)錄和病毒蛋白的翻譯的時(shí)期;第三階段是病毒釋放并成熟的時(shí)期[10].

模型(1.1)和(1.2)均假定CTL免疫細(xì)胞的生成速率與感染細(xì)胞的濃度成正比.事實(shí)上,當(dāng)感染細(xì)胞的濃度達(dá)到一定量時(shí),CTL免疫細(xì)胞的生成速率不再增加,免疫反應(yīng)達(dá)到飽和狀態(tài).基于以上原因,文獻(xiàn)[11]選取免疫反應(yīng)函數(shù)為cy(t)z(t)/(z(t)+k),其中k刻畫T細(xì)胞被抗原提呈細(xì)胞綁定和激活的趨勢(shì)[12].

基于文獻(xiàn)[6,9,11]的工作,本文研究胞內(nèi)時(shí)滯和飽和CTL免疫反應(yīng)對(duì)HTLV-I感染動(dòng)力學(xué)的影響.為此考慮下列微分方程模型:

其中e?mτ是感染細(xì)胞從時(shí)刻t ?τ到時(shí)刻t的存活率,其他參數(shù)的生物學(xué)意義與模型(1.1)相同.

系統(tǒng)(1.3)滿足如下初始條件:

其中φi(θ)≥0,θ ∈[?τ,0),φi(0)>0,φi(θ)∈C([?τ,0]),這里={(x1,x2,x3) :xi ≥0,i=1,2,3}.由泛函微分方程的基本理論[13]可知系統(tǒng)(1.3)在初始條件(1.4)下的解是唯一的.

定理1.1系統(tǒng)(1.3)在初始條件(1.4)下的解非負(fù)且最終有界.

證 反證法.假設(shè)t1>0是第一個(gè)使得x(t)=0的時(shí)刻,則當(dāng)00,由系統(tǒng)(1.3)的第一個(gè)方程可得x′(t1)=λ >0,取充分小的?,在(t1??,t1)上有x(t)≤0,與假設(shè)矛盾,故對(duì)所有的t>0,都有x(t)>0.

當(dāng)t ∈[0,τ]時(shí),由系統(tǒng)(1.3)的第二個(gè)方程可得

直接求得

由y(0)>0可知,y(t)>0,t ∈[0,τ].由數(shù)學(xué)歸納法可以證明,對(duì)所有的t>0,都有y(t)>0.通過系統(tǒng)(1.3)的第三個(gè)方程直接計(jì)算可得:

故系統(tǒng)(1.3)的解都是非負(fù)的.特別地,如果x(0)>0,y(0)>0,z(0)>0,則(1.3)的解都是正的.

下面證明解的有界性.令:

沿著系統(tǒng)(1.3)計(jì)算A(t)的全導(dǎo)數(shù)可得:

是系統(tǒng)(1.3)的正不變集.

§2 基本再生數(shù)和可行平衡點(diǎn)

系統(tǒng)(1.3)總存在一個(gè)病毒未感染平衡點(diǎn)E0(λ/d,0,0).利用下一代矩陣的方法[19]計(jì)算可得系統(tǒng)(1.3)的基本再生數(shù)為

如果R0>1,則系統(tǒng)(1.3)存在一個(gè)免疫未激活感染平衡點(diǎn)E1(x1,y1,0),其中

稱R1是免疫反應(yīng)再生數(shù).易知,當(dāng)R1>1時(shí),系統(tǒng)(1.3)存在一個(gè)免疫激活感染平衡點(diǎn)E2(x2,y2,z2),其中

§3 可行平衡點(diǎn)的局部穩(wěn)定性

本節(jié)通過分析相應(yīng)特征方程根的分布,討論系統(tǒng)(1.3)的可行平衡點(diǎn)的局部穩(wěn)定性.

定理3.1對(duì)于系統(tǒng)(1.3),若R0<1,則病毒未感染平衡點(diǎn)E0(λ/d,0,0)是局部漸近穩(wěn)定的,若R0>1,則E0是不穩(wěn)定的.

證系統(tǒng)(1.3)在E0處的特征方程為

顯然方程(3.1)總有負(fù)實(shí)根s=?d,s=?b,其他根由方程

確定.

以下證明,當(dāng)R0<1時(shí),方程(3.2)的根均有負(fù)實(shí)部.若否,則方程(3.2)存在根s1=a1+ib1,a1≥0.此時(shí)有

這與(3.2)矛盾.因此若R0<1,則方程(3.1)的所有根均有負(fù)實(shí)部,從而E0是局部漸近穩(wěn)定的.

當(dāng)R0>1時(shí),G(s)是關(guān)于s的連續(xù)函數(shù)并且滿足G(0)=1?R0<0,,因此方程(3.1)至少有一個(gè)正實(shí)根,故E0是不穩(wěn)定的.

定理3.2對(duì)于系統(tǒng)(1.3),若R0>1>R1,則免疫未激活感染平衡點(diǎn)E1(x1,y1,0)是局部漸近穩(wěn)定的.

證系統(tǒng)(1.3)在E1處的特征方程是

顯然方程(3.4)總有負(fù)實(shí)根,其他根由以下方程

確定.

以下證明,當(dāng)R0 >1 >R1時(shí),方程(3.5)的根均有負(fù)實(shí)部.若否,則方程(3.5)存在根s2=a2+ib2，a2 ≥0.此時(shí),有:

這與(3.5)矛盾.因此,若R0>1>R1,則方程(3.5)的所有根均有負(fù)實(shí)部,從而E1是局部漸近穩(wěn)定的.

定理3.3對(duì)于系統(tǒng)(1.3),若R1>1,則免疫激活感染平衡點(diǎn)E2(x2,y2,z2)是局部漸近穩(wěn)定的.

證系統(tǒng)(1.3)在E2處的特征方程是

以下證明,當(dāng)R1>1時(shí),方程(3.8)的根均有負(fù)實(shí)部.若否,則方程(3.8)存在根s3=a3+ib3,其中a3≥0.此時(shí)有

直接計(jì)算可得

這與(3.8)矛盾.因此若R1>1,則方程(3.8)的所有根均有負(fù)實(shí)部,從而E2是局部漸近穩(wěn)定的.

§4 可行平衡點(diǎn)的全局漸近穩(wěn)定性

本節(jié)通過構(gòu)造適當(dāng)?shù)腖yapunov泛函并結(jié)合Lasalle不變性原理來討論系統(tǒng)(1.3)可行平衡點(diǎn)的全局漸近穩(wěn)定性.

定理4.1若R0<1,則系統(tǒng)(1.3)的病毒未感染平衡點(diǎn)E0(λ/d,0,0) 是全局漸近穩(wěn)定的.

證設(shè)(x(t),y(t),z(t))是系統(tǒng)(1.3)在初始條件(1.4)下的任意正解,定義

其中g(shù)(x)=x ?1?lnx.顯然g(x)>0,x/=1,g(1)=0.

沿著系統(tǒng)(1.3)計(jì)算V1(t)的全導(dǎo)數(shù)可得

定理4.2若R0>1>R1,則系統(tǒng)(1.3)的免疫未激活感染平衡點(diǎn)E1(x1,y1,0)是全局漸近穩(wěn)定的.

定理4.3若R1>1,則系統(tǒng)(1.3)的免疫激活感染平衡點(diǎn)E2(x2,y2,z2)是全局漸近穩(wěn)定的.

沿著系統(tǒng)(1.3)計(jì)算V3(t)的導(dǎo)數(shù)可得

§5 敏感性分析

本節(jié)對(duì)病毒感染再生數(shù)和免疫反應(yīng)再生數(shù)進(jìn)行敏感性分析.在系統(tǒng)(1.3)中,相應(yīng)的參數(shù)取值如表1所示.

表1 系統(tǒng)(1.3)的參數(shù)取值

敏感性分析用于量化再生數(shù)的變量范圍,并確定引起再生數(shù)變化的關(guān)鍵因素.近年來,拉丁超立方抽樣被證明是一種更有效的統(tǒng)計(jì)抽樣技術(shù),已被引入疾病建模領(lǐng)域[21].文獻(xiàn)[22]指出偏執(zhí)相關(guān)系數(shù)提供了參數(shù)和再生數(shù)之間線性關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的度量.偏執(zhí)相關(guān)系數(shù)的正負(fù)分別表示參數(shù)與再生數(shù)的正相關(guān)或負(fù)相關(guān),其大小衡量了這種相關(guān)性的強(qiáng)度.因此,為了對(duì)病毒感染再生數(shù)和免疫反應(yīng)再生數(shù)進(jìn)行敏感性分析,先利用拉丁超立方抽樣對(duì)參數(shù)空間進(jìn)行抽樣,再計(jì)算偏執(zhí)相關(guān)系數(shù).由圖1(a)可知,對(duì)于病毒感染再生數(shù)R0,λ,β是正相關(guān)變量,m,τ,d,a是負(fù)相關(guān)變量,按相關(guān)強(qiáng)度順序依次是:λ,β,d,a,m,τ;由圖1(b)可知,對(duì)于免疫反應(yīng)再生數(shù)R1,λ,β,c是正相關(guān)變量,m,τ,α,d,a,k,b是負(fù)相關(guān)變量,按相關(guān)強(qiáng)度順序依次是λ,β,d,a,k,τ,m,c,α,b.

圖1 病毒感染再生數(shù)R0和免疫反應(yīng)再生數(shù)R1的敏感性分析

§6 結(jié)論

本文研究了一類具有胞內(nèi)時(shí)滯,飽和感染率及飽和CTL免疫反應(yīng)的HTLV-I感染動(dòng)力學(xué)模型.通過嚴(yán)格的數(shù)學(xué)分析,建立了系統(tǒng)(1.3)的闕值動(dòng)力學(xué).通過構(gòu)造適當(dāng)?shù)腖ypunov泛函,證明了病毒未感染平衡點(diǎn)E0,免疫未激活感染平衡點(diǎn)E1和免疫激活感染平衡點(diǎn)E2的全局穩(wěn)定性由病毒感染再生數(shù)R0和免疫反應(yīng)再生數(shù)R1的值完全決定:當(dāng)R0<1時(shí),未感染平衡點(diǎn)E0全局漸近穩(wěn)定,病毒被清除;當(dāng)R0>1>R1時(shí),免疫未激活感染平衡點(diǎn)E1全局漸近穩(wěn)定,感染持續(xù)但免疫未被激活;當(dāng)R1>1時(shí),免疫激活感染平衡點(diǎn)E2全局漸近穩(wěn)定,HTLV-I進(jìn)入慢性感染期.