劉婷婷 劉麗麗 倪 勇 岳能麗 劉 寅 黃 潔 王亞靜

1 安徽省蕪湖市中醫(yī)院檢驗(yàn)科 241000； 2 安徽省蕪湖市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)為一種常見的慢性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為全身性炎癥性關(guān)節(jié)炎，滑膜炎伴進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞，RA患者的骨質(zhì)破壞與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。與健康人群相比，RA患者的病死率升高近50%，主要表現(xiàn)在心血管疾病方面的增加，尤其是動脈硬化所致的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)。近研究發(fā)現(xiàn)，外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)可作為炎癥反應(yīng)指標(biāo)之一，可一定程度上體現(xiàn)炎癥反應(yīng)；胱抑素C與多種慢性疾病有關(guān)，如糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征等[1]。本研究通過檢測RA患者的血脂成分，NLR和CysC水平，觀測各指標(biāo)的差異和相關(guān)性，為臨床診斷治療提供潛在價(jià)值。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2020年7月在蕪湖市中醫(yī)院住院的RA患者150例作為研究對象，納入RA組，其中男30例，女120例，年齡31～89歲，中位數(shù)65.5(54，74)，其中單純RA患者110例，RA+CHD患者40例；選取同期健康體檢者80例作為對照組，男16例，女64例，年齡49～85歲，中位數(shù)65(60，71)。RA組與對照組年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有的RA患者均符合1987年ACR分類標(biāo)準(zhǔn)或2010年ACR/EULAR分類標(biāo)準(zhǔn);RA+CHD患者符合《冠心病防治指南》。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重影響血脂水平的疾病：如胰腺炎、肝硬化、甲狀腺功能降低，遺傳性高脂血癥等；(2)其他自身免疫性疾病，惡性腫瘤；(3)嚴(yán)重的肝腎功能不全及嚴(yán)重感染性疾??；(4)未成年、妊娠期及哺乳期患者；(5)入院后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不全者。

1.2 試劑和儀器 采用SYSMEX XT-2100血細(xì)胞分析儀，日立7600全自動生化分析儀對檢查指標(biāo)進(jìn)行檢測，全部試劑均為原裝配套試劑，且在檢測前用原廠配套的質(zhì)控品進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)量控制，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.3 方法 患者入院后清晨空腹采集外周靜脈血，檢查指標(biāo)包括血常規(guī)，腎功能和脂代謝指標(biāo)：胱抑素C(CysC)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。根據(jù)檢測結(jié)果進(jìn)行計(jì)算，NLR=中性粒細(xì)胞絕對值(N)/淋巴細(xì)胞絕對值(L)；血漿致動脈硬化指數(shù)(AIP)=log(TG/HDL-C)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS23.0分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)不符合正態(tài)分布，故用中位數(shù)(四分位數(shù))表示。組間比較采用K-W檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；用受試者工作特征(ROC)曲線分析各指標(biāo)的診斷性能，計(jì)算曲線下面積(AUC)和約登指數(shù)明確各指標(biāo)的敏感度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 各組血脂、CysC和NLR比較 與對照組相比,RA兩組患者外周血HDL-C、LDL-C、CHOL水平均顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，而TG含量無顯著差異，CysC和NLR均顯著升高(P<0.001)。與單純RA組相比，RA+CHD組的CysC水平和AIP指數(shù)均增高(P<0.01)；單純RA組與對照組相比，AIP指數(shù)無顯著差異。見表1、圖1。

表1 三組血脂、CysC和NLR比較

圖1 三組AIP、CysC和NLR的箱式圖

2.2 受試者工作特性(ROC)曲線分析 針對RA大組繪制ROC曲線，如圖2所示：CysC的曲線下面積(Area under the curve，AUC)為0.762，95%CI為0.704～0.820，根據(jù)約登指數(shù)最大值所對應(yīng)的1.012為最佳臨界值，敏感度為59.3%，特異度為93%。NLR的曲線下面積為0.832，95%CI為0.783～0.881選取2.316為最佳臨界值，敏感度為70%，特異度為81%。CysC與NLR兩指標(biāo)聯(lián)合曲線下面積為0.875。95%CI為0.833～0.918,見表2。針對RA+CHD組繪制ROC曲線，如圖3所示：AIP指數(shù)的曲線下面積為0.684,95%CI為0.586～0.781，最佳臨界值為-0.04，敏感度為57.5%，特異度為76.4%。CysC的曲線下面積為0.656，95%CI為0.560～0.751，見表3。

圖2 RA患者Cys、NLR以及指標(biāo)聯(lián)合的ROC曲線

表2 RA患者Cys、NLR以及指標(biāo)聯(lián)合的ROC曲線分析

3 討論

RA是一種慢性、進(jìn)行性及系統(tǒng)性自身免疫性疾病，除了最初的關(guān)節(jié)表現(xiàn)外，最常累及心血管、血液系統(tǒng)。研究顯示，RA患者平均壽命比正常人短，其與顯著增高的心血管死亡事件密切相關(guān)，在引起高病死率的心血管疾病(CVD)中，RA患者發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于正常人群。動脈粥樣硬化是一個復(fù)雜的病理過程，由炎癥和免疫反應(yīng)共同參與。在炎癥條件下，RA患者血脂異常尤為復(fù)雜，可能的機(jī)制在于：炎癥因子如TNF、IL-6[2]及CRP一方面通過脂肪組織、骨骼肌和肝臟加快代謝，干擾脂質(zhì)代謝，另一方面可能引起胰島素抵抗，反過來又促進(jìn)了血脂紊亂的發(fā)生。

圖3 RA+CHD患者Cys、AIP的ROC曲線

表3 RA+CHD患者Cys、AIP的ROC曲線分析

目前多項(xiàng)研究中RA患者血質(zhì)譜存在差異、表現(xiàn)復(fù)雜，HDL-C、LDL-C、CHOL可高、可低、可正常，考慮與患者的入選標(biāo)準(zhǔn)差異、炎癥狀態(tài)不同等因素有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，RA患者HDL-C、LDL-C、CHOL水平均顯著降低，而TG無明顯差異。RA組內(nèi)，單純RA組與RA+CHD組三項(xiàng)血脂指標(biāo)無顯著差異。AIP 較單項(xiàng)血脂更加敏感，尤其對冠心病的預(yù)測方面，且與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)。 本研究發(fā)現(xiàn)，AIP指數(shù)在單純的RA組與對照組之間并無顯著差異，而當(dāng)RA發(fā)展到心血管疾病時(shí)，RA+CHD組的AIP指數(shù)較單純RA組和對照組顯著升高。根據(jù)ROC曲線分析結(jié)果，AIP的曲線下面積是0.684，選取-0.04為最佳截點(diǎn)，可初步診斷RA患者合并冠心病。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其濃度受年齡、性別和藥物的影響較小，具有多種生物學(xué)功能，可參與炎癥反應(yīng)及多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如腎臟疾病、心血管疾病、感染等[3-4]。有研究表明，外周血中 CysC 水平可用于預(yù)測多種疾病的治療效果和預(yù)后。但CysC與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究尚少。本研究發(fā)現(xiàn)，RA組CysC的含量較正常對照組明顯升高(P<0.01)，ROC曲線下面積為0.762(P=0.000)。RA+CHD組較單純RA組，CysC的含量也顯著增高，ROC曲線下面積為0.656(P=0.004)，在區(qū)分RA患者發(fā)生CHD 的診斷效能上不如AIP。 NLR是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，近年來，作為全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的新型標(biāo)志物，用于心臟炎癥、重癥肺炎和惡性腫瘤等疾病的預(yù)測[5-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，RA組NLR顯著高于健康對照組(P<0.01)，ROC曲線下面積為0.832，敏感度和特異度均較高，當(dāng)NLR聯(lián)合了CysC后，曲線下面積最大，為0.875。提示臨床可以利用簡單易得的血常規(guī)和CysC結(jié)果，幫助對RA 的診斷。

綜上所述， CysC和NLR在RA的診斷中具有較高的敏感度和特異度，推薦臨床采用二者聯(lián)合的方式，對于提高 RA 的診斷性能具有重要意義。RA患者血脂水平異常，AIP在預(yù)測RA患者出現(xiàn)心血管事件中價(jià)值較大，可配合血管成像術(shù)預(yù)測RA患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師在積極治療炎癥的同時(shí)，應(yīng)注意藥物對患者血脂的變化，加強(qiáng)對心血管風(fēng)險(xiǎn)的評估和預(yù)防。