薛 楠，黃 魯，鄭桂香，李 婷

先兆流產(chǎn)是妊娠期常見(jiàn)病理情況之一，多見(jiàn)于孕3個(gè)月內(nèi)，以停經(jīng)后腹痛伴陰道出血為主要臨床表現(xiàn)[1-2]。早期確診先兆流產(chǎn)有利于篩查難免流產(chǎn)患者及給予針對(duì)性治療使妊娠繼續(xù)，但現(xiàn)臨床上準(zhǔn)確評(píng)估先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局非常困難，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)等指標(biāo)均存在敏感度和特異度較低等問(wèn)題，故尋求新的指標(biāo)成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[3-4]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，血清人絨毛膜促性腺激素(human chorionie gonadotropin， HCG)、孕酮和雌二醇這3種激素在早期診斷先兆流產(chǎn)中發(fā)揮著重要作用[5]。另外，有研究顯示，先兆流產(chǎn)轉(zhuǎn)歸為難免流產(chǎn)或稽留流產(chǎn)的妊娠婦女中存在完整型人絨毛膜促性腺激素(intact human chorionie gonadotropin， I-HCG)/人絨毛膜促性腺激素相關(guān)蛋白(human chorionic gonadotropin related protein， HCGRP)異常，測(cè)定I-HCG/HCGRP或許對(duì)先兆流產(chǎn)孕婦妊娠結(jié)局有一定預(yù)測(cè)價(jià)值[6]。本研究探討先兆流產(chǎn)患者孕早期血清孕酮、雌二醇和尿I-HCG/HCGRP變化并分析其妊娠結(jié)局影響因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年1月—2020年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的先兆流產(chǎn)98例的臨床資料，按照孕12周超聲檢查妊娠結(jié)局將其分為正常妊娠組(60例)和難免流產(chǎn)組(38例)兩組。正常妊娠組年齡22～40(27.85±8.63)歲；難免流產(chǎn)組年齡24～40(27.93±8.65)歲。兩組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，a.存在早孕反應(yīng)且停經(jīng)42～72 d；b.臨床表現(xiàn)為陰道出血伴腰酸痛或小腹墜痛感；c.婦科檢查宮頸口未開(kāi)，子宮體軟，且尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性。②皆為自然受孕，超聲檢查均顯示宮內(nèi)單活胎。③臨床資料完整且真實(shí)。④患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外陰、陰道和宮頸病變引起的陰道出血者；②合并嚴(yán)重心臟、腎臟、肝臟及血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；③合并宮頸功能不全者；④多胎妊娠及通過(guò)輔助生育技術(shù)妊娠者；⑤合并卵巢腫瘤、子宮肌瘤和子宮內(nèi)膜息肉等病變者。

1.3研究方法

1.3.1孕酮和雌二醇檢測(cè)：采集所有患者保胎前和保胎6、9周時(shí)空腹靜脈血3 ml，離心(1800 r/min，15 min)分離血清，于-20 ℃冰箱中儲(chǔ)存等待檢測(cè)。使用Cobase 411全自動(dòng)免疫分析儀及配套試劑(德國(guó)羅氏公司提供)，采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)血清孕酮和雌二醇進(jìn)行檢測(cè)。孕酮正常參考值[8]：孕7周(24.52±7.61)ng/ml，孕8周(28.61±7.97)ng/ml，孕9～13周(38.02±13.04)ng/ml，孕13～17周(45.53±14.07)ng/ml，孕17～21周(24.51±7.63)ng/ml，孕21～24周(110.92±35.73)ng/ml。雌二醇正常參考值[9]：789～1578 pmol/L。

1.3.2尿I-HCG/HCGRP檢測(cè)：采集所有患者保胎前和保胎6、9周時(shí)清潔中段尿，采用InExscreen檢測(cè)試劑盒(廈門(mén)侖昌碩生物科技有限公司提供)檢測(cè)尿I-HCG/HCGRP。InExscreen檢測(cè)試劑盒有A和B 2個(gè)窗口，A窗口檢測(cè)I-HCG，捕捉特異性I-HCG抗體；B窗口檢測(cè)HCGRP，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照InExscreen檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

觀察A窗口和B窗口2條測(cè)試線(xiàn)的強(qiáng)度，并記錄結(jié)果，強(qiáng)度用0～10表示。尿I-HCG/HCGRP檢測(cè)結(jié)果判斷：當(dāng)A窗口和B窗口無(wú)顯色(A=B=0)時(shí)為尿I-HCG/HCGRP陰性;當(dāng)A窗口顏色與B窗口相當(dāng)或者較B窗口淺(A≤B)時(shí)為尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性1;當(dāng)A窗口顏色較B窗口深(A>B)時(shí)為尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2[6]。采用半定量法核對(duì)I-HCG濃度:A窗口測(cè)試線(xiàn)強(qiáng)度為0～3(尿I-HCG濃度<200 U/L)為1級(jí)；A窗口測(cè)試線(xiàn)強(qiáng)度為3～6(尿I-HCG濃度200～1000 U/L)為2級(jí)；A窗口測(cè)試線(xiàn)強(qiáng)度為6～8(尿I-HCG濃度1000～5000 U/L)為3級(jí)；A窗口測(cè)試線(xiàn)強(qiáng)度為8～10(尿I-HCG濃度5000～10 000 U/L)為4級(jí)；A窗口測(cè)試線(xiàn)強(qiáng)度為10(尿I-HCG濃度≥10 000 U/L)為5級(jí)[6]。A窗口和B窗口均出現(xiàn)控制線(xiàn)C，無(wú)測(cè)試線(xiàn)T出現(xiàn)為未懷孕，陽(yáng)性1為正常懷孕，陽(yáng)性2為流產(chǎn)、異位妊娠或高危妊娠[6]。

1.3.3妊娠結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)[10]：①保胎成功：患者陰道出血停止，腰酸痛或小腹墜痛感消失，持續(xù)妊娠，復(fù)查B超可見(jiàn)正常胎心搏動(dòng)且胎兒成長(zhǎng)狀態(tài)好。②保胎失?。夯颊哧幍莱鲅黾?，腰酸痛或小腹墜痛感加重，復(fù)查B 超顯示胎心搏動(dòng)消失,發(fā)展為不完全流產(chǎn)或完全流產(chǎn)。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組保胎前和保胎6、9周時(shí)血清孕酮、雌二醇水平和尿I-HCG/HCGRP，采用單因素和多因素Logistic回歸分析探討先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局影響因素。

2 結(jié)果

2.1血清孕酮和雌二醇比較 保胎前，兩組血清孕酮和雌二醇水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。保胎6和9周時(shí)，血清孕酮和雌二醇水平兩組均較保胎前升高，且正常妊娠組高于難免流產(chǎn)組；保胎9周時(shí)，血清孕酮和雌二醇水平兩組均較保胎6周時(shí)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 不同妊娠結(jié)局先兆流產(chǎn)兩組不同時(shí)間血清孕酮和雌二醇水平比較

2.2尿I-HCG/HCGRP比較 保胎前，兩組尿I-HCG/HCGRP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。保胎6和9周時(shí)，尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2所占比例兩組均較保胎前降低，正常妊娠組低于難免流產(chǎn)組；保胎9周時(shí)，尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2所占比例兩組均較保胎6周時(shí)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 不同妊娠結(jié)局先兆流產(chǎn)兩組不同時(shí)間尿I-HCG/HCGRP比較[例(%)]

2.3先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局影響因素單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，高齡妊娠、流產(chǎn)史、早期陰道出血、宮內(nèi)大血腫(B超檢查血腫液體聚集量>30 ml)、黃體功能不全、合并陰道炎及血清孕酮異常、血清雌二醇異常、尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2表達(dá)為先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的影響因素(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局影響因素單因素分析結(jié)果[例(%)]

2.4先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局影響因素多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，宮內(nèi)大血腫、黃體功能不全及血清孕酮異常、血清雌二醇異常、尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2表達(dá)為影響先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05或P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局影響因素多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

先兆流產(chǎn)是妊娠期女性常見(jiàn)病和多發(fā)病。臨床上先兆流產(chǎn)的病因較多，母體因素如感染、嚴(yán)重內(nèi)科疾病、內(nèi)分泌異常、代謝異常、外傷、子宮畸形、子宮腫瘤、附件腫瘤和精神因素等；胎兒因素如染色體異常和受精卵種植異常等；外界因素如有毒物質(zhì)接觸和免疫因素等。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，黃體功能不全為影響先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其原因?yàn)檎５狞S體功能是胚胎著床及妊娠維持必不可少的條件，妊娠期黃體分泌的孕酮可支持子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，增加子宮血流和氧供應(yīng)，使免疫系統(tǒng)轉(zhuǎn)向產(chǎn)生輔助反應(yīng)細(xì)胞而維持胚胎生存，故黃體功能異常勢(shì)必會(huì)導(dǎo)致異常妊娠發(fā)生[11-12]。

先兆流產(chǎn)患者早期確定妊娠結(jié)局對(duì)臨床治療具有指導(dǎo)意義。然而，近年來(lái)大量臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，臨床上常采用的超聲檢查觀察卵黃囊、孕囊、胚胎出現(xiàn)時(shí)間及其發(fā)育速度的方法存在一定局限性[13]。有研究指出，孕酮和雌二醇等指標(biāo)可反映胎兒生長(zhǎng)發(fā)育和流產(chǎn)情況,是判斷先兆流產(chǎn)患者妊娠是否繼續(xù)的重要指標(biāo)[14]。因此，本研究對(duì)先兆流產(chǎn)患者孕早期血清孕酮、雌二醇和尿I-HCG/HCGRP變化進(jìn)行分析，探討此3項(xiàng)指標(biāo)對(duì)先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值。

孕酮是卵巢分泌的生物活性明顯的孕激素，可維持細(xì)胞內(nèi)離子濃度及子宮平滑肌細(xì)胞膜通透性，并可通過(guò)抑制平滑肌興奮性促使胚胎正常生長(zhǎng)發(fā)育[15]。血清孕酮在孕7～12周時(shí)可隨妊娠周數(shù)增加而穩(wěn)步增長(zhǎng)，妊娠黃體分泌孕酮減少可導(dǎo)致先兆流產(chǎn)。雌二醇由卵泡和黃體分泌，一般情況下女性妊娠后胎盤(pán)亦會(huì)分泌部分雌二醇。雌二醇是保證生殖系統(tǒng)正常發(fā)育和展現(xiàn)女性第二性征的重要激素，不僅可反映孕早期黃體功能及卵泡質(zhì)量，還可拮抗雄激素，促進(jìn)骨骼鈣鹽沉積[16]。既往有研究發(fā)現(xiàn)，隨著妊娠周數(shù)增加，滋養(yǎng)細(xì)胞分裂增生旺盛，雌二醇水平可逐漸升高以滿(mǎn)足胚胎正常發(fā)育需要[17]，故妊娠期雌二醇水平能夠直接反映胎盤(pán)單位功能是否良好和胎兒發(fā)育情況。本研究結(jié)果顯示，保胎前，兩組血清孕酮和雌二醇水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。保胎6和9周時(shí)，血清孕酮和雌二醇水平兩組均較保胎前升高，且正常妊娠組高于難免流產(chǎn)組；保胎9周時(shí)，血清孕酮和雌二醇水平兩組均較保胎6周時(shí)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清孕酮和雌二醇異常為影響先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示血清孕酮和雌二醇水平直接影響先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局。

HCG是主要由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成的一種糖蛋白激素，在妊娠過(guò)程中HCG的作用包括：①具有卵泡刺激素和黃體生成素的功能，可維持月經(jīng)黃體的壽命，并使其增大成為妊娠黃體；②可吸附于滋養(yǎng)細(xì)胞表面，以激素屏障保護(hù)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞不被母體淋巴細(xì)胞攻擊；③可通過(guò)舒張子宮血管和刺激新生血管形成，增加妊娠期子宮血液供應(yīng)；④抑制子宮平滑肌收縮；⑤促進(jìn)妊娠期滋養(yǎng)層細(xì)胞向合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分化；⑥促進(jìn)胎兒器官生長(zhǎng)[18]。在妊娠期女性血清和尿液中存在多種HCG相關(guān)分子，除了I-HCG外，還存在5種HCGRP[19]。本研究結(jié)果顯示，保胎前，兩組尿I-HCG/HCGRP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。保胎6和9周時(shí)，尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2所占比例兩組均較保胎前降低，正常妊娠組低于難免流產(chǎn)組；保胎9周時(shí)，尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2所占比例兩組均較保胎6周時(shí)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2表達(dá)為影響先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2的先兆流產(chǎn)患者有較高的流產(chǎn)率，尿I-HCG/HCGRP 檢測(cè)對(duì)先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符[20]。

綜上所述，孕早期血清孕酮、雌二醇異常和尿I-HCG/HCGRP陽(yáng)性2是影響先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床可通過(guò)監(jiān)測(cè)孕早期血清孕酮、雌二醇和尿I-HCG/HCGRP動(dòng)態(tài)變化預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局，以判斷是否繼續(xù)妊娠。