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        對(duì)乙酰氨基酚雜質(zhì)去除工藝的研究

        2021-09-26 02:51:38馬寧寧劉曉蓮
        煤炭與化工 2021年8期
        關(guān)鍵詞:亞硫酸鈉對(duì)乙酰氨基酚二聚體

        馬寧寧,劉曉蓮

        (河北冀衡藥業(yè)股份有限公司,河北 衡水 053400)

        0 引 言

        對(duì)乙酰氨基酚(Paracetamol),簡(jiǎn)稱APAP,別稱泰諾林、必理通、百服寧、撲熱息痛,為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無(wú)臭,味微苦。用于感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛及偏頭痛、癌性痛及手術(shù)后止痛。按照歐洲藥典EP9,用高效液相色譜檢測(cè)對(duì)乙酰氨基酚原料藥時(shí),時(shí)常檢測(cè)出對(duì)乙酰氨基酚二聚體雜質(zhì),造成對(duì)乙酰氨基酚的質(zhì)量不合格,導(dǎo)致返工處理。

        所以,為提高產(chǎn)品的質(zhì)量,應(yīng)對(duì)對(duì)乙酰氨基酚二聚體雜質(zhì)進(jìn)行定性分析,追溯其產(chǎn)生的原因,通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化工藝以避免該雜質(zhì)的產(chǎn)生。

        查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),采用酸性環(huán)境、低溫、無(wú)氧或加抗氧化劑等措施,可抑制對(duì)乙酰氨基酚粗品精制過(guò)程中二聚體雜質(zhì)的生成,以提高對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品的質(zhì)量。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 反應(yīng)方程式

        反應(yīng)方程式如下:

        1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

        (1) 高效液相色譜儀:U3000- 2,賽默飛世爾科技(中國(guó)) 有限公司。

        (2) 調(diào)溫電熱套:購(gòu)于北京中興偉亞儀器有限公司。

        1.3 實(shí)驗(yàn)試劑

        (1) 對(duì)乙酰氨基酚粗品:本廠車間生產(chǎn)。

        (2) 焦亞硫酸鈉:天津市大茂化學(xué)試劑廠。

        (3) 保險(xiǎn)粉:天津市大茂化學(xué)試劑廠。

        (4) 乙醇:天津奧普生化工有限公司。

        (5) 活性炭:南平元力活性炭有限公司。

        以上試劑均為分析純。

        1.4 實(shí)驗(yàn)步驟

        取對(duì)乙酰氨基酚粗品,加入溶劑及活性炭,煮沸,然后趁熱過(guò)濾,濾液冷卻至室溫,析出白色晶體。經(jīng)離心分離、洗滌、烘干得到精制對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品。

        實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)品按照歐洲藥典9.0 對(duì)對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行檢測(cè),觀察改變工藝條件對(duì)二聚體雜質(zhì)含量的影響。

        2 結(jié)果與討論

        通過(guò)多次實(shí)驗(yàn),對(duì)對(duì)乙酰氨基酚精制過(guò)程中反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及抗氧化劑4 個(gè)因素對(duì)二聚體雜質(zhì)的影響進(jìn)行了分析和討論。

        2.1 反應(yīng)溶劑的影響

        設(shè)定50 g 對(duì)乙酰氨基酚粗品,1.2 g 活性炭,0.2 g 焦亞硫酸鈉,反應(yīng)溫度為80 ℃,反應(yīng)時(shí)間為0.5 h,考察不同溶劑(乙醇或水) 對(duì)二聚體雜質(zhì)含量的影響。

        產(chǎn)品按歐洲藥典9.0 高效液相色譜法檢測(cè),結(jié)果見(jiàn)表1。

        表1 反應(yīng)溶劑對(duì)二聚體雜質(zhì)含量的影響Table 1 Effect of reaction solvent on impurity content of dimer

        由表1 可以看出, 在對(duì)乙酰氨基酚的精制過(guò)程中,選用乙醇作為溶劑,產(chǎn)品中二聚體雜質(zhì)未檢出,說(shuō)明該雜質(zhì)在醇溶劑中的溶解度較大,在降溫結(jié)晶過(guò)程中并未析出。

        2.2 反應(yīng)溫度的影響

        設(shè)定50 g 對(duì)乙酰氨基酚粗品,1.2 g 活性炭,0.2 g 焦亞硫酸鈉,乙醇為溶劑,反應(yīng)時(shí)間為0.5 h,考察不同反應(yīng)溫度對(duì)二聚體雜質(zhì)含量的影響。

        產(chǎn)品按歐洲藥典9.0 高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果見(jiàn)表2。

        表2 反應(yīng)溫度對(duì)二聚體雜質(zhì)含量的影響Table 2 Effect of reaction temperature on impurity content of dimer

        由表2 可以看出,當(dāng)反應(yīng)溫度為50 ℃時(shí),檢測(cè)不到二聚體雜質(zhì)。隨著反應(yīng)溫度的升高,該雜質(zhì)含量也隨之增加。但溫度越高,活性炭的吸附能力也越高,故選取80 ℃作為最佳反應(yīng)溫度。

        2.3 反應(yīng)時(shí)間的影響

        設(shè)定50 g 對(duì)乙酰氨基酚粗品,1.2 g 活性炭,0.2 g 焦亞硫酸鈉,乙醇為溶劑,反應(yīng)溫度為80℃,考察不同反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品中二聚體雜質(zhì)含量的影響。

        產(chǎn)品按歐洲藥典9.0 高效液相法進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果見(jiàn)表3。

        表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)二聚體雜質(zhì)含量的影響Table 3 Effect of reaction time on impurity content of dimer

        由表3 可以看出,隨著反應(yīng)時(shí)間的增長(zhǎng),二聚體雜質(zhì)含量呈上升趨勢(shì),所以應(yīng)縮短反應(yīng)時(shí)間,但考慮到活性炭吸附需要一定時(shí)間,故選取0.5 h 為最佳反應(yīng)時(shí)間。

        2.4 抗氧化劑的影響

        設(shè)定50 g 對(duì)乙酰氨基酚粗品,1.2 g 活性炭,乙醇為溶劑,反應(yīng)溫度為80 ℃,反應(yīng)時(shí)間為0.5 h,考察不同抗氧化劑對(duì)產(chǎn)品中二聚體雜質(zhì)含量的影響。

        產(chǎn)品按歐洲藥典9.0 高效液相法進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果見(jiàn)表4。

        表4 抗氧化劑對(duì)二聚體雜質(zhì)含量的影響Table 4 Effect of antioxidant on impurity content of dimer

        由表4 可以看出,空氣中氧氣的存在有利于雜質(zhì)的生成,所以系統(tǒng)中或用氮?dú)庵脫Q空氣,或加入抗氧化劑焦亞硫酸鈉或保險(xiǎn)粉。當(dāng)焦亞硫酸鈉或保險(xiǎn)粉與對(duì)乙酰氨基酚同時(shí)存在時(shí),焦亞硫酸鈉或保險(xiǎn)粉遇氧后首先被氧化,對(duì)對(duì)乙酰氨基酚起到保護(hù)作用,從而減少雜質(zhì)的生成。

        3 產(chǎn)品液相表征

        3.1 高效液相色譜的測(cè)定

        3.1.1 色譜條件

        (1) 檢測(cè)器:245 nm。

        (2) 色譜柱:4.6 mm×25 cm×5 μm (C8)。

        (3) 柱溫:35 ℃。

        (4) 流速:1.0 mL/min。

        (5) 進(jìn)樣體積:20 μL。

        (6) 流動(dòng)相:340 mL 17.9 g/L 十二水合磷酸氫二鈉,340 mL 7.8 g/L 磷酸二氫鈉,320 mL 含有4.6 g/L 四丁基氫化銨(400 g/L) 的甲醇溶液。

        對(duì)乙酰氨基酚的高效液相色譜的檢測(cè)結(jié)果如圖1 所示。

        圖1 對(duì)乙酰氨基酚的高效液相色譜Fig. 1 HPLC of acetaminophen

        由圖1 可以看出,當(dāng)反應(yīng)溶劑為乙醇,反應(yīng)溫度為80 ℃,反應(yīng)時(shí)間為0.5 h,加入抗氧化劑(焦亞硫酸鈉或保險(xiǎn)粉) 時(shí),精制得到的對(duì)乙酰氨基酚樣品的純度較高。按照歐洲藥典9.0 高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè),未檢測(cè)出二聚體雜質(zhì)(二聚體雜質(zhì)在液相色譜中保留時(shí)間約為8.5 min),說(shuō)明通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件,可以降低甚至避免該雜質(zhì)的生成。

        4 結(jié) 語(yǔ)

        對(duì)乙酰氨基酚二聚體雜質(zhì)的含量受反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及空氣中氧含量等因素的影響。

        通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定了去除該雜質(zhì)的最佳工藝條件:反應(yīng)溶劑為乙醇,反應(yīng)溫度為80 ℃,反應(yīng)時(shí)間為0.5 h,加入抗氧化劑(焦亞硫酸鈉或保險(xiǎn)粉),可提高對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)品的質(zhì)量,為生產(chǎn)提供了理論依據(jù)。

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