宋雅雅，朱心怡，趙益明

（1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇省血液研究所衛(wèi)生部血栓與止血重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 蘇州 215006；2.鹽城市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 鹽城 224000）

宮頸癌是對發(fā)展中國家婦女危害第三大的惡性腫瘤，僅次于肺癌和乳腺癌［1］，在我國的發(fā)病率還次于結(jié)直腸癌，位于第四位。我國雖然在推廣宮頸癌篩查，但是覆蓋率較低。與發(fā)達(dá)國家相反，近年我國宮頸癌發(fā)病率不斷上升并呈年輕化趨勢［2］，2006~2012年，我國宮頸癌死亡率約為女性癌癥總死亡率的四分之一，且死亡率的下降趨勢已停滯［3］。目前宮頸癌的診斷依賴于基于臨床癥狀的宮頸活檢、HPV檢測和影像學(xué)檢查。盡管診斷技術(shù)不斷進(jìn)步，但是仍有許多患者錯過最佳治療時機(jī)。

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細(xì)胞體積的變異程度的參數(shù)，臨床上常用于缺鐵性貧血、地中海貧血等貧血類型的判斷。近來國內(nèi)外學(xué)者報道了RDW在各種常見腫瘤如乳腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌中的表達(dá)及其在診斷或預(yù)后中的作用［4-6］，但關(guān)于RDW在宮頸癌的疾病發(fā)生發(fā)展中的作用鮮有報道，本文旨在探索RDW在宮頸癌發(fā)生過程中的臨床診斷應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床標(biāo)本

收集2020年6~12月就診于蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科和婦產(chǎn)科，經(jīng)過病理學(xué)檢查確診為宮頸癌的50例新發(fā)患者作為宮頸癌組。收集所有受試者年齡信息和宮頸癌組國際婦產(chǎn)科協(xié)會（federation internationale of gynecologie and obstetrigue，F(xiàn)IGO）分期等資料。收集同時期血液內(nèi)科健康的75例女性供干細(xì)胞者，作為對照組。宮頸癌組平均年齡為（49.74±7.64）歲，宮頸癌分期Ⅰ期和Ⅱ期共31例，分期Ⅲ期和Ⅳ期共19例；對照組平均年齡（48.43±4.64）歲，與宮頸癌組差異無意義（P>0.05），具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期輸血史、各類感染、惡性腫瘤史和其他系統(tǒng)重大疾病。受試者均已簽署知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

受試者清晨空腹經(jīng)肘靜脈采血。血常規(guī)項(xiàng)目選擇乙二胺四乙酸二鉀（ethylene diamine tetraace?tic acid-K2，EDTA-K2）作為抗凝劑，采用電阻抗法的日本SYSMEX XN-9000全自動血細(xì)胞分析儀全血測定RDW、紅細(xì)胞數(shù)目、白細(xì)胞數(shù)目、血小板數(shù)目、淋巴細(xì)胞數(shù)目、紅細(xì)胞比積、血紅蛋白。生化項(xiàng)目高密度脂蛋白、總膽固醇、白蛋白、前白蛋白、血糖及C反應(yīng)蛋白采用西門子ADVIA 2400全自動生化分析儀進(jìn)行檢測。腫瘤標(biāo)記物神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）采用羅氏E601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行檢測。實(shí)驗(yàn)操作均按說明書進(jìn)行，配套試劑均在有效使用期限內(nèi)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0及GraphPad Prism 8.0.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann?Whitney U分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。通過Spear?man相關(guān)性分析了宮頸癌患者的RDW和其他指標(biāo)的相關(guān)性。應(yīng)用受試者工作特征（receiver operat?ing characteristics，ROC）分析RDW等各項(xiàng)指標(biāo)對宮頸癌的臨床價值。

2 結(jié)果

2.1 宮頸癌組和對照組各項(xiàng)指標(biāo)的比較

宮頸癌組的RDW、SCCA和CEA的檢測值均高于對照組，而高密度脂蛋白、白蛋白、前白蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞比積、血紅蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶的檢測值均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。而兩組的年齡、血糖、總膽固醇、C反應(yīng)蛋白、血小板計數(shù)和白細(xì)胞計數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 對照組和宮頸癌組各項(xiàng)指標(biāo)的比較Tab 1 Comparison of indexes between the control group and the cervical carcinoma group

2.2 各項(xiàng)指標(biāo)針對宮頸癌診斷的ROC曲線分析

對宮頸癌組和對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義的各指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析，見表2?？梢奟DW的曲線下面積（area under curve，AUC）最高，可達(dá)0.834，95%區(qū)間（0.763，0.906），臨界值為12.75，靈敏度0.640，特異度0.867，約登指數(shù)0.507。其次為紅細(xì)胞 比 積（AUC=0.751）、紅 細(xì) 胞 計 數(shù)（AUC=0.739）、血紅蛋白（AUC=0.739）和SCCA（AUC=0.728）。

表2 紅細(xì)胞分布寬度等單項(xiàng)檢測對宮頸癌的診斷性能Tab 2 Detection of red blood cell distribution width in the di?agnosis of cervical carcinoma

2.3 RDW和其他各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

對50例宮頸癌患者進(jìn)行Spearman等級相關(guān)性分析，RDW同血紅蛋白（r=0.434，P=0.002），C反應(yīng)蛋白（r=0.366，P=0.009）和SCCA（r=0.297，P=0.036）含量呈正相關(guān)，同紅細(xì)胞比積呈負(fù)相關(guān)（r=?0.363，P=0.009），與其他各項(xiàng)指標(biāo)無相關(guān)性。

2.4 不同F(xiàn)IGO分期宮頸癌患者的RDW表達(dá)

如圖1所示，按FIGO分期處于Ⅰ和Ⅱ期的患者的RDW［12.60（12.30，13.00）］高于正常對照組［12.30（12.00，12.60），P=0.027 5］，但是低于Ⅲ和Ⅳ期的患者［13.40（13.00，14.20），P=0.003 1］，其差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

圖1 宮頸癌不同時期與正常對照組的紅細(xì)胞分布寬度的比較Fig 1 Comparison of red blood cell distribution width in different stages of cervical carcinoma and the nor?mal contr ol gr oup

3 討論

宮頸癌雖然是發(fā)展中國家尤其不發(fā)達(dá)地區(qū)女性常見癌癥，但只要能及早發(fā)現(xiàn)并有效治療，就能預(yù)防其惡性發(fā)展，能完全治愈，所以各種篩查項(xiàng)目不僅要有效，也應(yīng)該具有經(jīng)濟(jì)性，便利性。

紅細(xì)胞分布寬度反映了紅細(xì)胞體積的均一性，屬于最基礎(chǔ)的血常規(guī)套餐。既往臨床研究發(fā)現(xiàn)，RDW在輔助貧血診斷以外，不僅與腦卒中、周圍血管疾病、心力衰竭及高血壓等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后有關(guān)，還對慢性腎病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、乙型肝炎等多系統(tǒng)慢性疾病的診斷和治療有一定意義。近來國內(nèi)外學(xué)者注意到在許多常見腫瘤的患者中也存在RDW水平升高的現(xiàn)象，Sere?tis等［7］證實(shí)相比于乳腺纖維腺瘤的患者，乳腺癌患者的RDW顯著升高，其幅度與原發(fā)腫瘤大小、被腫瘤組織浸潤的腋窩淋巴結(jié)數(shù)量相關(guān)。Yao等［4］針對825名乳腺癌患者的數(shù)據(jù)分析顯示較高的RDW與較低的總體生存率（overall survival）和無病生存率（disease-free survival）相關(guān)。本課題組也研究過RDW監(jiān)測在預(yù)測食管癌的臨床價值及意義［8］，其統(tǒng)計顯示RDW是食管癌獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，可作為潛在預(yù)后標(biāo)志物。

本研究針對宮頸癌中RDW水平及其他生化指標(biāo)監(jiān)測分析，結(jié)果顯示RDW的AUC最高，可達(dá)0.834，當(dāng)臨界值為12.75，靈敏度0.640，特異度0.867，準(zhǔn)確性較高，除此之外研究表明宮頸癌組的RDW明顯高于正常對照組，其中FIGO分期較高的宮頸癌患者的RDW亦高于FIGO分期較低的患者。2015年的一項(xiàng)研究表明，RDW的值與食管鱗狀細(xì)胞癌的分期呈正相關(guān)，以14.5為分界值時，高水平的RDW其預(yù)后效果更差［9］，本研究也發(fā)現(xiàn)RDW在不同癌癥分期之間差異都具有統(tǒng)計意義。

結(jié)合宮頸癌患者的白蛋白和前白蛋白含量下降，RDW升高的可能原因包括：HPV病毒的持續(xù)感染，炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激作用。持續(xù)的HPV病毒感染增加了宮頸癌變的風(fēng)險，構(gòu)成了一個癌前環(huán)境［10］，與此同時，惡性腫瘤伴隨著全身炎癥反應(yīng)，炎癥因子通過干擾紅細(xì)胞膜成熟進(jìn)程或者抑制促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）［11］影響紅細(xì)胞的生成或成熟從而導(dǎo)致RDW的升高；另一個可能性是腫瘤導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)增加［12，13］，先前也有研究報道，氧化應(yīng)激狀態(tài)下會導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和DNA損傷，反映到紅細(xì)胞則體現(xiàn)在脆性增加，成熟率、存活率降低導(dǎo)致RDW水平升高，此時RDW反映了紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的嚴(yán)重失調(diào)［14，15］，所以認(rèn)為RDW在癌癥生長和轉(zhuǎn)移均有重要的指示意義。

雖然本課題組揭示了RDW與宮頸癌的相關(guān)性及其診斷價值，本研究仍有些局限性，首先這僅是一項(xiàng)回顧性研究，所產(chǎn)生的選擇偏倚可能會影響調(diào)查結(jié)果，另外本課題組沒有研究其分子機(jī)制，這需要更進(jìn)一步的驗(yàn)證。在以后工作中要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，收集多中心臨床標(biāo)本，使結(jié)果更具有推廣性，也為后續(xù)的研究提供堅實(shí)的理論基礎(chǔ)。

總之，本研究認(rèn)為RDW可以作為評估宮頸癌及判斷分期的一個簡單、有效的參考指標(biāo)，患者可受益于對RDW的定期臨床監(jiān)測。

作者貢獻(xiàn)度說明：

宋雅雅、朱心怡：共同選題設(shè)計，朱心怡實(shí)驗(yàn)實(shí)施，收集數(shù)據(jù)，宋雅雅執(zhí)筆，數(shù)據(jù)分析。趙益明：評估實(shí)驗(yàn)設(shè)計及文章審校。作者之間沒有任何利益沖突。