董祖木，王況，劉競(jìng)

安徽省涇縣中醫(yī)院 安徽涇縣 242500

食道癌是全球性的健康問(wèn)題。雖然食管癌的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但病因有很多，如進(jìn)食過(guò)熱食物、吸煙飲酒、肥胖、胃食管反流病等。食道癌具有很高的惡性潛力和不良的預(yù)后，是全世界與癌癥相關(guān)的死亡的第六大主要原因，其預(yù)后也很差[1]。盡管手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期管理有了重大進(jìn)展，但預(yù)后仍不令人滿(mǎn)意。食道癌仍然是全世界所有癌癥相關(guān)死亡的一個(gè)重要原因。食管癌的最佳治療仍存在爭(zhēng)議。盡管手術(shù)是治療的主要手段，但化學(xué)療法和放療的結(jié)合表明聯(lián)合治療方法值得進(jìn)一步研究。由于相關(guān)的不良發(fā)病率和死亡率，盡管外科手術(shù)技術(shù)有所改善，并且采用了微創(chuàng)方法，但大多數(shù)患者在根治性切除后仍會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。食道癌有許多治療選擇，與其他胃腸道癌相比，食道癌對(duì)化學(xué)療法和放射療法的敏感性更高。有研究表明與可手術(shù)切除的食管癌相比，食管癌的化學(xué)放療和隨后的手術(shù)已明確證明術(shù)前化學(xué)放療具有生存優(yōu)勢(shì)。然而放療和化療會(huì)產(chǎn)生副作用，如食欲不振，早飽，吞咽困難，誤吸和反流等會(huì)損害患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)候可導(dǎo)致治療無(wú)法進(jìn)行。癌癥患者通常還需要服用多種不同的藥物、抗腫瘤藥物和其他藥物來(lái)控制癥狀。中藥治療能夠改善病人的惡心嘔吐的癥狀，同時(shí)能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，克服腫瘤細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)移的抵抗和多藥耐藥，保護(hù)人體免疫力。基于以上背景，現(xiàn)將本研究結(jié)果總結(jié)如下。

資料與方法

1 納入患者

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照 2018年我國(guó)衛(wèi)生部頒布的《食管癌診療規(guī)范》[3]中食管癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 符合條件的患者具有組織學(xué)證實(shí)的食道轉(zhuǎn)移性或局部區(qū)域性不可切除癌，并且必須存在至少一個(gè)使用常規(guī)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像掃描或≥10 mm的單次可測(cè)量病變≥20 mm或使用螺旋CT掃描≥10 mm。不允許事先對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行化學(xué)療法?；颊弑仨氈辽倌隄M(mǎn)18歲，其他標(biāo)準(zhǔn)包括足夠的血液，腎和肝功能，定義如下：中性粒細(xì)胞（NEUT）≥1500/mm3，血小板（PLT）≥100000/mm3， 肌酐（CRE）≤1.5mg/dl，血清總膽紅素（STB）≤1.5mg / dl，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＜2.5倍于機(jī)構(gòu)正常范圍的上限。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移跡象的患者；②上胃腸道缺乏身體完整性，吸收不良綜合征或無(wú)法口服藥物的患者；③胃食管連接部腫瘤。④患者預(yù)期壽命不足3個(gè)月。

2 一般資料

納入我院食道癌患者，將研究患者隨機(jī)分組。患者一般資料見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料

3 治療方法

治療前評(píng)估包括詳細(xì)的病史記錄，體格檢查和常規(guī)血液檢查。還進(jìn)行了胸部X光檢查，心電圖檢查，上消化道內(nèi)窺鏡檢查，胸部和上腹部CT掃描以及其他合適的程序。每?jī)蓚€(gè)治療周期后，由兩名獨(dú)立專(zhuān)家評(píng)估患者反應(yīng)。

3.1 對(duì)照組 患者應(yīng)用紫杉醇化療方案，紫杉醇注射液（揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043121，30mg）175mg/m2，順鉑 DDP75mg/m2。

3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合食道平散內(nèi)服治療，200mL水煎服，早晚分服。30d為一個(gè)治療周期，2組患者均連續(xù)治療3個(gè)療程后觀察臨床療效。

4 觀察指標(biāo)

4.1 臨床總有效率 根據(jù)受試者前后觀察情況，計(jì)算出總有效率。顯效為癥狀和體征有明顯改善，中醫(yī)癥候積分下降≥70%；有效為癥狀和體征較為好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥候積分下降范圍在30%～70%之間；無(wú)效為中醫(yī)癥狀和體征未見(jiàn)明顯改善，中醫(yī)癥候積分下降＜30%。

4.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，按照中醫(yī)證候分級(jí)量化表對(duì)患者消化道改善癥狀進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)癥狀分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)級(jí)別，賦予 0、2、4、6分。得分越高，癥狀越嚴(yán)重。

4.3 QLQ-OES18 功能評(píng)分 根據(jù)QLQ-OES18消化道功能評(píng)分量表評(píng)估，包括吞咽能力、進(jìn)食能力、食管反流、疼痛程度、言語(yǔ)能力等方面。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS24.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，兩組之間用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料結(jié)果以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義。

結(jié) 果

1 2組治療前后QLQ-OES18 功能評(píng)分比較

治療兩組各癥狀評(píng)分治療前比較P＞0.05，兩組各癥狀評(píng)分與同組治療前比較，P＜0.05。治療后治療組各癥狀評(píng)分與對(duì)照組比較P＜0.05。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后QLQ-OES18 功能評(píng)分比較

2 2組臨床療效比較

見(jiàn)表3。治療組有效率83.3%，對(duì)照組為70.0%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療有效率比較

3 2組毒副作用發(fā)生情況比較

治療組10例出現(xiàn)化療毒副反應(yīng)，對(duì)照組為14例，具體情況見(jiàn)表4。

表4 2組毒副作用發(fā)生情況比較

討 論

食管癌是一種侵襲性惡性腫瘤，有局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處擴(kuò)散的傾向。中國(guó)是食管癌的高危地區(qū)，特別是在一些農(nóng)村地區(qū)，由于生活方式和環(huán)境原因，發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)城市。盡管食管癌患者的管理和治療有所改善，但總體結(jié)果仍然很差，大多數(shù)病人在診斷時(shí)已表現(xiàn)出病情晚期，因此無(wú)法治愈。我國(guó)食管癌發(fā)病率和死亡率最高。這無(wú)疑對(duì)整個(gè)社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，所以防治糖食管癌己成為當(dāng)前世界研究的重大課題之一。然而，在現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)研究文獻(xiàn)中，確定可預(yù)測(cè)治療結(jié)果的可靠標(biāo)記物仍然有限。食道癌的治療具有挑戰(zhàn)性，需要采取多學(xué)科的方法來(lái)改善結(jié)果。食管癌按組織學(xué)分類(lèi)可分為食管腺癌（EAC）和食管鱗癌（ESCC）。近幾十年來(lái)，化療（放化療）和手術(shù)治療的引入提高了生存率，降低了復(fù)發(fā)率。然而，由于傳統(tǒng)方法不能充分提高食管癌患者的生存，科學(xué)家們正在尋找更有效的治療方法。近年來(lái)，中醫(yī)作為一種補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)已登上世界舞臺(tái)。中醫(yī)學(xué)對(duì)治療和緩解癌病有顯著的優(yōu)勢(shì)，因此，在中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，研究治療食道癌的有效、低毒、方便的方藥，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。

紫杉醇是一種主要分離提取于紅豆杉樹(shù)皮的二萜類(lèi)生物堿，有著獨(dú)特的抗腫瘤作用機(jī)制。紫杉醇是針對(duì)多種癌癥（例如，卵巢癌，肺癌，乳腺癌和黑色素瘤）的細(xì)胞毒性凋亡誘導(dǎo)劑和抗腫瘤藥。此外，一些II期臨床研究表明，基于紫杉醇療法在治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性食管癌中扮演重要的角色。紫杉醇是一種抗微管劑，它與蛋白質(zhì)微管蛋白的亞基不可逆地特異性結(jié)合，并促進(jìn)微管的組裝，也可與微管蛋白結(jié)合并阻止微管解聚的正常生理過(guò)程。正常紡錘體功能的這種破壞是紫杉醇的主要作用機(jī)制。最終導(dǎo)致染色體斷裂并抑制細(xì)胞復(fù)制和遷移。因此，紫杉醇通過(guò)在細(xì)胞周期的G2和/或M期晚期阻斷細(xì)胞來(lái)抑制細(xì)胞復(fù)制。一方面可與β-微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)其聚合，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞有絲分裂阻滯于G2/M期，從而使癌細(xì)胞出現(xiàn)分裂性死亡[4]；另一方面，紫杉醇可上調(diào)高爾基體DR5并使高爾基體-Cdkl的活化，激活Caspase 8和Caspase 3等細(xì)胞凋亡蛋白，從而激活高爾基體介導(dǎo)的、線(xiàn)粒體參與的細(xì)胞凋亡通路[5]。食道平散是由人參、西洋參、紫硇砂、珍珠、人工牛黃、熊膽粉、全蝎、蜈蚣、細(xì)辛、三七、薄荷腦、朱砂組成的中成藥，具有益氣破瘀，解毒散結(jié)的功效。其中人參大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫，西洋參補(bǔ)氣養(yǎng)陰、清熱生津，二者合用，氣陰雙補(bǔ)；熊膽與牛黃均味苦性寒涼，主歸經(jīng)心與肝膽，均具有清瀉肝火、熄風(fēng)止痙、清肝明目、清熱解毒之功效；蜈蚣可息風(fēng)止痙、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)。與全蝎相須為用，可治療由食管癌引起的痙攣抽搐；再加細(xì)辛驅(qū)風(fēng)散寒、行水開(kāi)竅、化飲、止痛、鎮(zhèn)咳；三七化瘀止血、活血定痛；紫硇砂破瘀消積，軟堅(jiān)蝕腐；再佐以薄荷腦清涼殺菌、鎮(zhèn)驚安神、清熱解毒；諸藥合用，整體調(diào)節(jié)；可治療中晚期食道癌產(chǎn)生的疼痛、吞咽困難、食道狹窄梗阻，噎嗝反涎等病癥?？梢栽谝欢ǔ潭壬嫌糜谳o助治療中晚期食道癌而引發(fā)的食道狹窄、梗阻，對(duì)于因食道梗阻而引發(fā)的吞咽困難、食道疼痛等癥狀有一定的調(diào)節(jié)作用。

中藥已被證明在治療各種癌癥方面非常有用，對(duì)緩解和治療癌癥疼痛也有效果[6]。中醫(yī)藥基于其對(duì)癥狀和疾病的良好治療效果，逐漸獲得了全球的認(rèn)可，成為了在抗癌治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究的一個(gè)有前景和活躍的領(lǐng)域。它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖具有明顯且通常直接的抑制作用，影響細(xì)胞生長(zhǎng)周期和有絲分裂期的不同階段。中醫(yī)藥抗腫瘤機(jī)制包括調(diào)節(jié)自身免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬和凋亡。并且中藥可能的好處包括增加食欲，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，促進(jìn)身體的恢復(fù)，防止腫瘤再生或轉(zhuǎn)移。隨著分子機(jī)制研究的深入，中醫(yī)藥將成為抗癌治療的可行選擇，具有多靶點(diǎn)、耐藥性小、療效好、副作用小、供應(yīng)廣、成本顯著降低等優(yōu)點(diǎn)。食道平散是由著名中醫(yī)藥學(xué)家余文新教授創(chuàng)制，相關(guān)實(shí)驗(yàn)[7-9]發(fā)現(xiàn)食道平散中含有豐富人參皂苷Rg蛋白家族，可同時(shí)下調(diào)抗食管癌細(xì)胞凋亡Bcl-2從而進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，人參皂苷Rg3具有顯著誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞EC9706凋亡。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)將本病歸屬于“噎膈”“膈塞”等范疇。西洋參[10]具有增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，保護(hù)心血管系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫力和促進(jìn)血液活力等。紫硇砂鹵化物類(lèi)礦物紫色石鹽的晶體，已被證實(shí)該藥有良好的抗腫瘤作用。全蝎和蜈蚣有抗驚厥、抗癲癇、對(duì)心臟和心血管的都有很好的保護(hù)作用。中醫(yī)治療是基于調(diào)節(jié)“陰陽(yáng)”平衡的特殊理論，以加強(qiáng)和支持身體的系統(tǒng)。一些研究已經(jīng)表明，與單純使用放療、化療或中藥治療5年后的生存率相比，使用中醫(yī)結(jié)合放療或化療治療的生存率更高。此外，其他研究發(fā)現(xiàn)，與單純放療或化療相比，放療或化療加中藥治療的復(fù)發(fā)和癌癥轉(zhuǎn)移發(fā)生率更低。這些結(jié)果可能是由于食管癌患者整體功能的改善。我們相信中醫(yī)與放化療相結(jié)合的治療方法可能會(huì)使部分食管癌患者受益。

本研究應(yīng)用食道平散聯(lián)合紫杉醇治療食管癌，發(fā)揮中醫(yī)藥聯(lián)合紫杉醇抗癌治療作用，有效提升抗癌治療總有效率，還可發(fā)揮中醫(yī)藥對(duì)癥治療的優(yōu)勢(shì)，經(jīng)過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，該治療方法可有效緩解食道癌患者的化療副作用，可以改善患者消化功能和提高患者食欲，增強(qiáng)患者的免疫力和對(duì)抗癌癥的信心，提高癌癥患者的生存質(zhì)量，后期還需要大樣本的臨床數(shù)據(jù)支持，迫切需要未來(lái)精心設(shè)計(jì)的高質(zhì)量試驗(yàn)，并應(yīng)大力鼓勵(lì)研究人員合作，以協(xié)助開(kāi)發(fā)中醫(yī)藥治療食管癌患者，以期提高臨床療效和推廣。