吳斌，胡孔旺

1 中鐵四局集團(tuán)中心醫(yī)院 安徽合肥 230022

2 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230022

直腸癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，近年來我國直腸癌的發(fā)病率和死亡率逐漸增高，且發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響人類健 康[1]。直腸癌患者預(yù)后較差，5年總體生存率僅62.8%[2]，因而尋找影響直腸癌預(yù)后相關(guān)因子，有助于評估治療的效果和治療方案的選擇。有研究表明組織局部及系統(tǒng)性炎癥是影響結(jié)直腸癌患者疾病進(jìn)展和長期生存的重要因素[3]。NLR是臨床上簡易廉價(jià)并且能反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，與咽喉癌、乳腺癌、腎癌等腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)[4，5]，而在直腸癌中報(bào)道較少。此外，有研究表明惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良率高達(dá)31～97%[6]，營養(yǎng)不良會導(dǎo)致患者免疫功能降低、延長住院時(shí)間、增加腫瘤患者死亡率[7]。營養(yǎng)不良指標(biāo)包括PNI、白蛋白、血紅蛋白等，特別是PNI近年來為較多研究證實(shí)與多種惡性腫瘤患者的預(yù)后關(guān)系密切[8]，但直腸癌研究中國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究旨在分析術(shù)前炎癥指標(biāo)NLR、PLR及營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)PNI、白蛋白、血紅蛋白與直腸癌患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，分析各指標(biāo)對直腸癌患者的預(yù)后判斷價(jià)值。

資料與方法

1 一般資料

收集2010年2月至2016年2月于我院診治的行直腸癌根治術(shù)的經(jīng)術(shù)后病理確診的234例直腸癌患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會討論批準(zhǔn)，術(shù)前向所有患者及家屬告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并已簽署知情同意書。

2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者臨床病理資料、常規(guī)術(shù)前檢查資料、術(shù)后隨訪資料完整，術(shù)前均未行手術(shù)、放化療及其它治療，均接受直腸癌根治術(shù)，均R0切除。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心肺疾病或未經(jīng)糾正的出血性疾病不能耐受手術(shù)，腫瘤無法根治切除或存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)前有急性損傷、急慢性感染等疾病。本研究中男131例，女103例，年齡34～86（63.7±14.36）歲，中位年齡51.8歲。

3 實(shí)驗(yàn)方法與隨訪

3.1 試驗(yàn)方法 收集所有患者術(shù)前一周內(nèi)的靜脈血樣品，采用Backman Counter全自動(dòng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀觀察靜脈血血常規(guī)檢查結(jié)果。采用東芝生化儀（40F）檢測所有患者空腹血白蛋白水平，操作過程按人血清白蛋白ELISA試劑盒說明書要求進(jìn)行。記錄數(shù)據(jù)包括白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞（neutrophil，N）、淋巴細(xì)胞（L）、血小板計(jì)數(shù)（platelet，Plt）、白蛋白（albumin，Alb）和血紅蛋白（hemoglobin，Hb）。PNI計(jì) 算 方 法：PNI=Alb（g/L）+0.005×L（/mm3）。NLR的計(jì)算為每毫升中性粒細(xì)胞數(shù)絕對值/每毫升淋巴細(xì)胞數(shù)絕對值。PLR的計(jì)算為每毫升血小板數(shù)絕對值/每毫升淋巴細(xì)胞數(shù)絕對值。術(shù)前NLR中位值為1.86，范圍為0.62～12.37，以1.86為界限分為高NLR組和低NLR組；術(shù)前PLR中位值為147.39，范圍為49.302～550.10，以147.39為界限分為高PLR組和低PLR組；術(shù)前PNI中位值為47.50，范圍為30.21～65.45，以47.50為界限分為高PNI組（＞47.50）和低PNI組（＜47.50）。血Alb水平分為低白蛋白血癥組（＜35g/L）和白蛋白正常組（＞35g/L）。參照腫瘤相關(guān)性貧血臨床實(shí)踐指南[11]，分為低Hb組（Hb＜11g/L）和正常Hb組（Hb＞11g/L）。

3.2 隨訪方式 以門診隨訪或電話隨訪進(jìn)行，三年內(nèi)三個(gè)月定期隨訪一次，以后是半年進(jìn)行隨訪一次，隨訪內(nèi)容包括患者存活情況、是否接受直腸癌相關(guān)的治療。隨訪終點(diǎn)為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)死亡，隨訪2～60月，中位隨訪時(shí)間40個(gè)月，隨訪截至2018年2月。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，Cox回歸模型來分析影響患者生存的影響因素，Kaplan-Meier法（logrank檢驗(yàn)）對不同NLR、PNI水平患者進(jìn)行生存分析并繪制生存曲線。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 單因素和多因素分析影響直腸癌患者預(yù)后的影響因素

本研究234例患者的5年總體生存率（OS）為64.5%（151/234）。直腸癌預(yù)后因素的單因素分析結(jié)果表明，NLR、PNI、腫瘤分期及術(shù)后化療是影響直腸癌患者5年OS的因素。見表1。COX多因素回歸分析結(jié)果表明，NLR、PNI、腫瘤分期是影響直腸癌患者預(yù)后獨(dú)立因素。見表2。

表2 影響直腸癌預(yù)后的多因素分析

2 直腸癌患者術(shù)前PNI與臨床病理特征關(guān)系及與預(yù)后關(guān)系

高PNI組患者與低PNI組患者相比，年齡較低（≤60歲）、腫瘤分級較低（G1、G2）、腫瘤分期較低（Ⅰ、Ⅱ），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。高PNI組患者與低PNI組患者在性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)及組織類型無明顯差別（P均＜0.05）。見表3。高PNI組患者5年總體生存率為73.3%，低PNI組患者5年OS為55.3%，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Logrank檢驗(yàn)，高PNI組患者的5年OS明顯高于低PNI組患者（χ2=7.049，P=0.008）。見圖1。

圖1 高PNI組與低PNI組患者預(yù)后生存的Kaplan-Meier分析

表3 直腸癌患者術(shù)前不同PNI水平 與臨床病理特征關(guān)系

3 直腸癌患者術(shù)前NLR與臨床病理特征關(guān)系及與預(yù)后關(guān)系

高NLR組患者與低NLR組患者相比，腫瘤分級較高、腫瘤分期較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。高NLR組患者與低NLR組患者在性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)及組織類型無明顯差別（P均＜0.05）。見表4。高NLR組患者5年總體生存率為51.7%，低NLR組患者5年OS為78.1%，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)，高NLR組患者的5年OS明顯低于低NLR組患者（c2=10.28，P=0.001）。見圖2。

圖2 高NLR組與低NLR組患者預(yù)后生存的Kaplan-Meier分析

表4 直腸癌患者術(shù)前不同NLR水平與臨床病理特征關(guān)系

討 論

直腸癌的早期診斷與治療是增加患者長期生存時(shí)間，改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。直腸癌的發(fā)生發(fā)展的過程與機(jī)體慢性炎癥有緊密的關(guān)系。研究表明外周血炎癥介質(zhì)與腫瘤標(biāo)志物都可以作為直腸癌診斷和治療的生物學(xué)標(biāo)志[10]。國外報(bào)道機(jī)體局部和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是影響結(jié)直腸癌疾病進(jìn)展和生存的重要因素，與腫瘤TNM分期聯(lián)合可以提高對患者術(shù)后生存預(yù)測的準(zhǔn)確率[11]。本研究分析直腸癌患者術(shù)前外周血炎癥指標(biāo)NLR、PLR與患者預(yù)后之間的相關(guān)性，結(jié)果表明NLR是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。我們進(jìn)一步分析不同水平NLR與臨床病理特征之間的關(guān)系，結(jié)果表明高水平NLR與較高腫瘤分級（G3、G4）、較高腫瘤分期（Ⅲ、Ⅳ）有關(guān)。與國內(nèi)學(xué)者研究一致[12]。其機(jī)制與惡性腫瘤引起的組織破壞及腫瘤壞死等引起機(jī)體全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)發(fā)生，炎癥細(xì)胞的過度激活釋放大量促炎介質(zhì)，如CRP、纖維蛋白原、VEGF、TGF-α等，促炎與抗炎系統(tǒng)平衡失調(diào)。本研究中高NLR組患者5年總體生存率顯著低于低NLR組患者，高NLR組患者預(yù)后較差。其原因可能是中性粒細(xì)胞作為機(jī)體炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo)，淋巴細(xì)胞則是反映機(jī)體抗腫瘤抑制免疫的指標(biāo)，NLR越高，平衡失調(diào)程度越重，患者預(yù)后越差。此外，本研究中高水平NLR與腫瘤高分級和高分期密切相關(guān)，也是高水平NLR患者預(yù)后不良的重要因素。

近年來研究表明，消化道惡性腫瘤患者具有較高的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率，機(jī)體炎癥因子如IL-6與營養(yǎng)不良的發(fā)生有關(guān)，營養(yǎng)治療有助于降低不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。營養(yǎng)不良在結(jié)直腸癌患者中較為常見，原因與腫瘤的慢性消耗、手術(shù)打擊、放化療過程中攝入降低有關(guān)。因而直腸癌患者術(shù)前尋找營養(yǎng)不良的標(biāo)志，并術(shù)前盡量予以糾正，對于減少患者術(shù)后并發(fā)癥、提高患者長期生存率具有重要意義[14]。本研究分析直腸癌患者術(shù)前外周血營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)PNI、白蛋白和血紅蛋白與患者預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果表明PNI是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。我們進(jìn)一步分析不同水平PNI與臨床病理特征之間的關(guān)系，結(jié)果表明低水平PNI與較高腫瘤分級（G3、G4）、較低腫瘤分期（Ⅲ）有關(guān)。與以往研究一致[15]。其原因可能是直腸癌腫瘤消耗、攝入不足導(dǎo)致負(fù)氮平衡，并且腫瘤惡性程度越高、分期越高，對患者營養(yǎng)狀態(tài)影響越重。PNI由白蛋白和淋巴細(xì)胞數(shù)計(jì)算得出，該指標(biāo)反應(yīng)患者營養(yǎng)狀況的同時(shí)，也反映患者免疫狀態(tài)，營養(yǎng)不良對患者免疫狀態(tài)和預(yù)后有不利影響。本研究中高NLR組患者5年總體生存率顯著低于低NLR組患者，高NLR組患者預(yù)后較差。較低的PNI與腫瘤不良的生物學(xué)行為有關(guān)，術(shù)前積極糾正患者營養(yǎng)狀況，有助于提高患者免疫力并改善預(yù)后[16]。

綜上所述，直腸癌患者術(shù)前炎癥指標(biāo)NLR與營養(yǎng)指標(biāo)PNI是影響預(yù)后重要因素，有待進(jìn)一步多中心、大樣本研究兩指標(biāo)在直腸癌患者診斷、治療及隨訪中的價(jià)值。