劉玲，盧東磊，劉攀，張敏敏，戴小華

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230031

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

隨著人民生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改善，高血壓、糖尿病、高脂血癥等導(dǎo)致的心血管并發(fā)癥發(fā)病率在逐年遞增。心力衰竭是各種心血管疾病的終末期，心室重構(gòu)是該病發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭。急性心力衰竭（AHF）是指在原發(fā)疾病的基礎(chǔ)上因某種誘因引發(fā)血流動力學(xué)急劇改變，出現(xiàn)急性肺淤血、肺水腫并可伴組織器官灌注不足和心源性休克的臨床綜合癥[1]。主要包括急性新發(fā)的心力衰竭，或慢性心衰急性失代償。急性心衰患者發(fā)生死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于慢性心衰人群，所以及時有效的抗心力衰竭治療尤為重要。近幾年研究表明中西醫(yī)結(jié)合法在治療急性心力衰竭有著卓越的療效。心力衰竭在中醫(yī)方面屬于“喘證”“水腫”范疇，主要病機(jī)為虛實夾雜，以氣虛、陰虛、陽虛為本，血瘀、痰水為標(biāo)，因此，益氣溫陽利水，活血復(fù)脈養(yǎng)陰為該病主要治則。本研究通過對已發(fā)表的所有基于益氣復(fù)脈法中藥治療急性心力衰竭的隨機(jī)對照研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，為臨床辨證治療提供理論與實踐基礎(chǔ)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照的臨床實驗療效研究（RCT）；②研究對象：為明確診斷的急性心衰或慢性心衰急性失代償患者，NYHA心功能分級 Ⅱ～Ⅳ級，性別、年齡、病例來源、種族、病程均不限；實驗組是在對照組基礎(chǔ)上加用以益氣復(fù)脈為治法的中藥（包括湯藥、顆粒劑、中成藥、注射液，明確以溫陽益氣活血利水為第一治法）；對照組運(yùn)用常規(guī)西藥治療，藥物包括：利尿劑、洋地黃類、ARNI類、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、重組人腦利鈉肽（rhBNP）、硝酸酯類以及降脂、抗凝、抗血小板聚集等藥物；③干預(yù)措施：對照組采取常規(guī)西藥治療，實驗組采取益氣復(fù)脈法相關(guān)中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療，兩組基礎(chǔ)治療包含臥床休息、吸氧、鎮(zhèn)靜等措施；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、腦鈉肽（BNP）、N末段腦利鈉肽前體（NT-ProBNP）、左室舒張末內(nèi)經(jīng)（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、肌鈣蛋白（cTnI）。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實驗研究、綜述、經(jīng)驗等非臨床隨機(jī)對照實驗；②樣本含量實驗組/對照組少于20例；③無法獲取數(shù)據(jù)及多次重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④結(jié)局指標(biāo)少于2條的；⑤隨機(jī)對照研究中的對照組除常規(guī)西藥之外，還合并其他中藥制劑。

2 文獻(xiàn)來源及檢索策略

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方 數(shù) 據(jù) 庫（Wan Fang）、中 國 生 物 醫(yī) 學(xué) 網(wǎng)（CBM）、PubMed、Embase數(shù)據(jù)庫，同時檢索會議論文及學(xué)位論文，檢索時間為自建庫以來到2020年09月，根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)庫特點(diǎn)，采取高級檢索以及以“主題詞+自由詞”方式檢索中英文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞包括“急性心力衰竭、慢性心力衰竭急性發(fā)作、心力衰竭急性失代償期、急性心功能不全、益氣溫陽、益氣養(yǎng)陰、益氣活血利水、溫陽固脫、中醫(yī)藥”，英文檢索詞包括“Acute heart failure，acute attack of chronic heart failure，acute decomPensation Period of heart failure，acute cardiac insufficiency，benefiting temPerature and yang，benefiting qi and nourishing yin，invigorating qi and Promoting blood circulation and Promoting diuresis，warming yang and relieving fatigue，traditional Chinese medicine”。

3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員根據(jù)檢索詞逐一檢相關(guān)索數(shù)據(jù)庫，將檢索的文獻(xiàn)錄入到EndNote軟件中，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目及摘要，排除綜述、動物實驗等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步精讀全文，提取資料內(nèi)容，相互核對，提取內(nèi)容主要包括：第一作者及發(fā)表年份，各組人數(shù)與性別及年齡構(gòu)成，干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)等基本信息。如遇到分歧部分，征求第三方意見。

4 質(zhì)量評價

本研究采用質(zhì)量評價工具Cochrane手冊對納入研究進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估，具體包括①隨機(jī)分配方式（例如數(shù)字表法）；②方案分配隱藏；③對受試者和醫(yī)務(wù)工作者以及對結(jié)果評價者采用盲法；④是否選擇性報道研究結(jié)果；⑤其他偏倚來源。按照手冊標(biāo)準(zhǔn)將每項研究偏倚風(fēng)險評估評為低風(fēng)險、不確定和高風(fēng)險偏倚3個等級。

5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Rev Man5.3軟件對各組數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR），連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差（MD）與標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，同時以95%為效應(yīng)量的可信區(qū)間（CI）。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性首先采用卡方檢驗分析，若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析，若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），則先分析其異質(zhì)性來源，運(yùn)用敏感性分析處理；若各研究結(jié)果間異質(zhì)性并非臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以漏斗圖來表示發(fā)表偏倚情況。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過中英文檢索詞初步檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫得到文獻(xiàn)91篇，均為中文文獻(xiàn)，通過閱讀題目及摘要排除文獻(xiàn)45篇，對剩下的46篇通讀全文，對比納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過篩選，最終納入文獻(xiàn)共16篇[2-17]，詳情如下圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 納入文獻(xiàn)的基本特征

在納入的16篇[2-17]文獻(xiàn)中，總樣本量有1792例，其中實驗組（治療組）有897例，對照組有895例。本研究納入有關(guān)益氣復(fù)脈法中藥包括益氣復(fù)脈注射液、溫陽益氣活血湯、益氣活血養(yǎng)心湯、強(qiáng)心合劑、參麥注射液、強(qiáng)心益氣方、益氣強(qiáng)心中藥、溫陽益氣湯、參附注射液，主要包含附子、黃芪、三七、川芎、丹參、紅參、黨參、茯苓、甘草等中藥。納入的16篇文獻(xiàn)中，13篇[3-4，6-10，12-17]文獻(xiàn)以射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為評價指標(biāo)，5篇[2，4，11，12，17]文獻(xiàn)以前腦利鈉肽（BNP）為評價指標(biāo)，9篇[3，5-7，10，13-16]文獻(xiàn)以N末段腦利鈉肽前體（NT-ProBNP）為評價指標(biāo)，6篇[6，8-10，12，15]文獻(xiàn)以左室舒張末內(nèi)經(jīng)（LVEDD）為 評 價 指 標(biāo)，除4[2，4，8，15]篇 文 獻(xiàn) 外，其 余文獻(xiàn)均記錄有效率指標(biāo)，3篇[2，3，14]文獻(xiàn)以肌鈣蛋白（cTnI）為評價指標(biāo)，5篇[6，8-10，15]文獻(xiàn)以左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）為評價指標(biāo)，納入研究詳情特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)16篇，其中有10篇[3-5，8，10，12-16]文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[6]采用隨機(jī)雙盲法，其余5篇[2，7，9，11，17]提及隨機(jī)分組。余下幾篇文獻(xiàn)均未提及盲法，分配隱藏，其他偏倚。有1篇[16]文獻(xiàn)提及整個實驗無人退出情況，有1篇[11]文獻(xiàn)對照組因死亡2例缺失數(shù)據(jù)，余文獻(xiàn)均未提及退出或失訪情況。所納入研究的風(fēng)險偏倚評價見圖2、圖3。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險圖

圖3 納入研究產(chǎn)生的偏倚風(fēng)險總結(jié)圖

4 Meta分析結(jié)果

4.1 實驗組與對照組治療急性心力衰竭總有效率比較 共納入12篇[3，5-7，9-17]文獻(xiàn)報告了臨床總有效率，共1358例患者。兩組間沒有異質(zhì)性（P=1.00，I2=0%），所以采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，實驗組的總有效率為90%（613/679），對照組總有效率為72%（488/679），實驗組治療急性心力衰竭的臨床療效優(yōu)于對照組，（RR=3.90，95% CI[2.85-5.33]，P＜0.00001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 總有效率比較

4.2 實驗組與對照組改善LVEF比較 共納入13篇[3-4，6-10，12-17]文獻(xiàn)以射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為評價指標(biāo)，共有1501例患者。兩組間異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=96%），對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一排除文獻(xiàn)，I2結(jié)果仍＞50%，且前后變化不大，提示結(jié)果的穩(wěn)定性，考慮可能與干預(yù)措施、療程有關(guān)，從而采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示實驗組與對照組相比可以顯著改善LVEF水平（MD=4.34，95%CI[2.53-6.15]，P＜0.00001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，詳情見圖5。

圖5 實驗組與對照組LVEF比較

4.3 實驗組與對照組改善BNP比較 共納入5篇[2，4，11，12，17]文獻(xiàn)以前腦利鈉肽（BNP）為評價指標(biāo)，共有419例患者。兩組間異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=99%），對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一篩查文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)剔除郝學(xué)軍[2]這篇文獻(xiàn)后，兩組間同質(zhì)性較好（P=0.49，I2=0%），原因可能與其用藥療程不足有關(guān)，運(yùn)用固定效應(yīng)模型重新分析，結(jié)果顯示實驗組與對照組相比可以顯著降低BNP水平（MD=-121.77，95% CI[-131.12--112.42]，P＜0.00001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，詳情見圖6。

4.4 實驗組與對照組改善NT-ProBNP比較 共納入9篇[3，5-7，10，13-16]文獻(xiàn)以N末段腦利鈉肽前體（NTProBNP）為評價指標(biāo)，共有952例患者。兩組間異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=96%），對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一篩查文獻(xiàn)，I2結(jié)果仍＞50%，考慮可能與干預(yù)措施、療程有關(guān)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示實驗組與對照組相比可以顯著降低NT-ProBNP水平（MD=-262.41，95%CI[-316.23～-208.586.15]，P＜0.00001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖7。

圖7 實驗組與對照組NT-ProBNP水平比較

4.5 實驗組與對照組改善LVEDD比較 共納入6篇[6，8-10，12，15]文獻(xiàn)以左室舒張末內(nèi)經(jīng)（LVEDD）為評價指標(biāo)，共有600例患者。

兩組間異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=61%），對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一篩查文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)剔除安麗麗[6]這篇文獻(xiàn)后，兩組間同質(zhì)性較好（P=0.64，I2=0%），原因可能與干預(yù)措施及用藥療程有關(guān)。運(yùn)用固定效應(yīng)模型重新分析，結(jié)果顯示實驗組與對照組相比可以顯著縮小LVEDD水平（MD=-3.63，95%CI[-4.51～-2.75]，P＜0.00001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖8。

圖8 實驗組與對照組改善LVEDD比較（剔除安麗麗后）

4.6 實驗組與對照組改善cTnI比較 共納入3篇[2，3，14]文獻(xiàn)以肌鈣蛋白（cTnI）為評價指標(biāo)，共有616例患者。兩組間異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=99%），為探究異質(zhì)性來源，對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一篩查文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性來源為郝學(xué)軍[2]這篇文章，剔除后，兩組間同質(zhì)性較好（P=0.64，I2=0%），原因可能與其用藥療程不足有關(guān)，改用固定效應(yīng)模型重新分析，結(jié)果顯示實驗組與對照組相比可以顯著降 低cTnI水平（MD=-1.88，95% CI[-2.02～-1.73]，P＜0.00001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖9。

圖9 實驗組與對照組改善cTnI比較（剔除郝學(xué)軍后）

4.7 實驗組與對照組改善LVESD比較 共納入5篇[6，8-10，15]文獻(xiàn)以左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）為評價指標(biāo)，兩組間異質(zhì)性較高（P＜0.00001，I2=65%），為探究異質(zhì)性來源，對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，逐一篩查文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)剔除安麗麗[6]、楊笛[10]這2篇文章后，兩組間同質(zhì)性較好（P=0.28，I2=21%），原因可能與其干預(yù)措施有關(guān)，剔除這兩篇異質(zhì)性文獻(xiàn)后，改用固定效應(yīng)模型重新分析，結(jié)果顯示實驗組與對照組相比可以顯著改善LVESD水平（MD=-3.71，95%CI[-5.33--2.10]，P＜0.00001）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖10。

圖10 實驗組與對照組改善LVESD比較

5 藥物不良反應(yīng)及不良心血管事件

共有9篇[4，7，9-13，15-16]文獻(xiàn)中提及藥物不良反應(yīng)及不良心血管事件發(fā)生情況，其中有4項[4，9-10，12]研究未見不良反應(yīng)。1項[15]研究中實驗組和對照組均出現(xiàn)非致命性心肌梗死、心律失常、心源性猝死和心功能惡化患者。1項[11]研究中對照組死亡2例。1項[12]研究中對照組1例患者出現(xiàn)低血鉀，調(diào)整利尿劑劑量及口服補(bǔ)鉀后血鉀恢復(fù)正常；1例患者應(yīng)用血管擴(kuò)張劑后出現(xiàn)輕微頭痛，未予處理。1項[7]研究中實驗組和對照組均有因心衰再次住院患者。1項[15]研究中實驗組3例出現(xiàn)皮膚瘙癢、輕微皮疹；1例患者出現(xiàn)頭痛，調(diào)整滴速后癥狀緩解。具體報告見表2。

表2 藥物不良反應(yīng)及不良心血管事件

6 發(fā)表偏倚分析

有2項研究指標(biāo)超過10篇文獻(xiàn)，因此對其進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，見圖11，圖12，由漏斗圖可見，2各漏斗圖均對稱欠佳，表示存在發(fā)表偏倚的可能性很高。

圖11 實驗組與觀察組總有效率漏斗圖

圖12 實驗組與對照組改善LVEF漏斗圖

討 論

心力衰竭是由各種病因?qū)е碌男呐K的收縮功能和舒張功能發(fā)生障礙，心排血量不足以維持組織正常代謝需要而引起的以循環(huán)功能障礙為主的綜合征[18]，患者通常表現(xiàn)為各種類型呼吸困難（勞力性呼吸困難、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難），組織灌注不足，甚至心源性休克等癥狀，是大多數(shù)心血管疾病患者死亡的最主要原因。急性心力衰竭常見于左心衰，主要指左心功能急性衰竭引起心臟負(fù)荷增加、心肌收縮力降低進(jìn)而產(chǎn)生心排血量急劇下降，是心臟功能嚴(yán)重惡化的征象，已成為全球最受矚目的公共健康問題之一，具有較高的再住院率、致死率，是高齡患者住院的主要原因，預(yù)后極差[19]。因此，積極有效的治療急性心力衰竭，是提高患者生存率、降低再住院率的關(guān)鍵措施。西醫(yī)治療主要以鎮(zhèn)靜、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管、解痙平喘為主，盡管能緩解癥狀，但遠(yuǎn)期療效一般，且副作用較多，停藥后癥狀反復(fù)。中醫(yī)藥在治療心血管疾病方面有其獨(dú)特的理論及方法[20]，有效彌補(bǔ)西藥治療的不足，提高急性心力衰竭臨床療效，改善患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后。

心力衰竭在祖國醫(yī)學(xué)中屬于“心衰”“喘證”“水腫”“心悸”“痰飲”等范疇。西晉王叔和在≤脈經(jīng)≥中首先提出“心衰”病名，病位在心。中醫(yī)認(rèn)為心主血脈，其基本病機(jī)為心之氣血陰陽虛衰，臟腑功能失調(diào)，心失所養(yǎng)，心血不運(yùn)，導(dǎo)致氣滯、痰阻、血瘀、水飲痹阻心脈而發(fā)生心衰，甚則陰陽離絕，陰竭陽脫。病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實，本虛為氣血陰陽虧虛，標(biāo)實為瘀血、痰濁、水飲、氣滯。心之陽氣虛衰是其病理基礎(chǔ)，血脈瘀滯為其中心環(huán)節(jié)。故治療上以益氣復(fù)脈為大法，益氣溫陽，養(yǎng)陰活血利水為治則，必要時急救回陽固脫。

結(jié) 論

對納入的16篇益氣復(fù)脈法中藥治療急性心力衰竭隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示：實驗組與對照組相比，實驗組可顯著提高臨床有效率，降低左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、腦鈉肽（BNP）、N末段腦利鈉肽前體（NT-ProBNP）、肌鈣蛋白（cTnI）水平，有效縮小左室舒張末內(nèi)經(jīng)（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。研究表明，在常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加用益氣復(fù)脈法中醫(yī)藥可以有效提高臨床療效，且安全性較高。此篇文章的不足之處在于納入研究的樣本量較小，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，結(jié)局指標(biāo)單一，存在發(fā)表偏倚情況，在接下來的研究中，需進(jìn)一步開展樣本量大、質(zhì)量高、隨機(jī)雙盲研究、評價指標(biāo)更具有代表性的研究。