吳越 顧廣祥 夏強(qiáng)

楓糖尿病是一種罕見(jiàn)的常染色隱性遺傳病，由于支鏈α-酮酸脫氫酶（branched chain alpha-ketoacid dehydrogenase，BCKDH）復(fù)合體活性缺陷而導(dǎo)致代謝紊亂，臨床表現(xiàn)以酸中毒、神經(jīng)系統(tǒng)損傷和智力障礙等為主。肝移植是目前國(guó)際認(rèn)可的一種有效治療方案，隨著親屬活體肝移植手術(shù)技術(shù)的發(fā)展與成熟，通過(guò)肝移植治愈楓糖尿病的病人數(shù)量逐年上升。我國(guó)尚未報(bào)道楓糖尿病病人行親屬活體肝移植的病例。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝臟外科于2017年7月收治1例楓糖尿病患兒并為其實(shí)施親屬活體肝移植，取得良好效果，提示突變雜合子親屬活體肝移植治療楓糖尿病安全有效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 一般資料

患兒，男，3歲。因“發(fā)現(xiàn)楓糖尿病半年”于2017年7月5日入院。入院前半年患兒于空腹時(shí)出現(xiàn)陣發(fā)性口齒不清及下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙，偶伴楓糖樣體味明顯，語(yǔ)言發(fā)育稍遲緩，無(wú)其他生長(zhǎng)發(fā)育異常和智力缺陷。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血清支鏈氨基酸（branched chain amino acid，BCAA）檢查示亮氨酸684 μmol/L，纈氨酸 559 μmol/L，基因測(cè)序檢驗(yàn)結(jié)果顯示BCKDHB基因上新復(fù)合雜合突變：c.269C＞T（p.T901）雜合突變，目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，通過(guò)SIFT、Polyphen2和Mutation_Taste生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)其為有害突變。c.502C＞T（p.R168C）雜合突變，為報(bào)道的已知致病性突變（表1）[1-2]。BCKDHA、DBT、DLD基因外顯子編碼區(qū)均未檢測(cè)到多態(tài)性位點(diǎn)或可疑突變。傳遞分析檢測(cè)，患兒父親攜帶p.T901雜合突變，母親攜帶p.R168C雜合突變，符合家系共分離規(guī)律。結(jié)合BCAA檢查擬診斷為楓糖尿?、馼型。

表1 患兒基因測(cè)序檢驗(yàn)結(jié)果Table 1 Gene sequencing test results of the child

入院檢查 ：血氨為67 μmol/L，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）為184 U/L，細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A5基因型為AG，血常規(guī)、血清肌酐、其余肝功能等檢查均無(wú)明顯異常。上腹部CT血管造影示膽囊炎，胃壁水腫增厚，馬蹄腎畸形；頭顱MRI未見(jiàn)明顯異常。

經(jīng)過(guò)術(shù)前評(píng)估，患兒于2017年7月11日行親屬活體肝移植術(shù)，選擇患兒父親的左外葉作為供肝。術(shù)中見(jiàn)患兒肝臟質(zhì)軟，無(wú)肝硬化，與周?chē)M織無(wú)明顯粘連，無(wú)腹腔積液。供肝重量為240 g，移植物重量與受者體質(zhì)量比（graft to recipient weight ratio，GRWR）為1.41%，肝動(dòng)脈顯微吻合2支。膽道重建方式為端端吻合，管徑5 mm，吻合口滿(mǎn)意，有金黃色膽汁分泌。手術(shù)順利，術(shù)中出血50 mL，未輸血。術(shù)后恢復(fù)平穩(wěn)，免疫抑制方案為他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松，阿昔洛韋抗病毒，第三代頭孢菌素抗感染，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡及必要營(yíng)養(yǎng)支持。他克莫司劑量根據(jù)生化指標(biāo)和受者CYP3A5基因型進(jìn)行調(diào)整。糖皮質(zhì)激素于術(shù)后6個(gè)月左右停用。術(shù)后規(guī)律隨訪(fǎng)，按期復(fù)查肝功能指標(biāo)，飲食不限制蛋白質(zhì)攝入。受者肝功能于術(shù)后1個(gè)月時(shí)恢復(fù)至正常范圍，因受者處于兒童骨骼發(fā)育期，所以ALP生理性偏高。術(shù)后1年余受者因病毒性上呼吸道感染有一過(guò)性肝功能波動(dòng)，對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn)。術(shù)后3年肝功能基本趨于穩(wěn)定，機(jī)體建立免疫耐受后逐步調(diào)整、降低他克莫司維持劑量（圖1）。受者氨基酸水平術(shù)后即降至正常，術(shù)后正常飲食1個(gè)月BCAA持續(xù)降低。截止至投稿日，受者生長(zhǎng)發(fā)育良好，情況穩(wěn)定，學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)方面與同齡人相比無(wú)異常，生活質(zhì)量高。

圖1 受者肝移植術(shù)后肝功能及他克莫司劑量變化情況Figure 1 Changes of liver function and tacrolimus dose in the recipient after liver transplantation

2 討 論

隨著遺傳代謝病的診斷水平和肝移植技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來(lái)越多的遺傳代謝性肝病病人可通過(guò)肝移植緩解嚴(yán)重的代謝失衡、器官損害，甚至達(dá)到痊愈狀態(tài)。楓糖尿病即是其中一種可以通過(guò)肝移植治療的遺傳代謝性疾病。該病于1954年由兒科醫(yī)師Menkes首次報(bào)道，隨后的研究證實(shí)BCKDH復(fù)合體的缺乏是楓糖尿病代謝障礙的主要原因。酶活性下降或缺失會(huì)造成支鏈酮酸和包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸在內(nèi)的BCAA蓄積體內(nèi)，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害進(jìn)行性加重，其神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要表現(xiàn)有抽搐、共濟(jì)失調(diào)、精神運(yùn)動(dòng)遲緩、智力發(fā)育遲緩等[3-7]。因此減少及防止BCAA蓄積是治療楓糖尿病的關(guān)鍵，治療通常包括嚴(yán)格限制飲食中BCAA的攝入并定期監(jiān)測(cè)血清BCAA水平。但即使進(jìn)行嚴(yán)格的飲食治療，病人仍易在感染、壓力等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生急性失代償反應(yīng)，引發(fā)相關(guān)代謝性腦病，導(dǎo)致不可逆性腦損傷甚至死亡[8]。

肝移植是目前治療楓糖尿病的有效方案，且盡早進(jìn)行肝移植可預(yù)防楓糖尿病病人潛在的新發(fā)腦損傷，促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)與發(fā)育[9-10]。國(guó)外已有關(guān)于楓糖尿病肝移植的病例報(bào)道，而國(guó)內(nèi)接受肝移植手術(shù)的楓糖尿病病例較少[11]。盡管只有9%～13%的BCKDH復(fù)合體在肝臟表達(dá)活性，但許多研究已證明肝移植足以改善楓糖尿病病人的BCAA代謝（表2）[12-29]。肝移植受者即使不限制氨基酸的正常飲食，也不會(huì)出現(xiàn)急性代謝事件。因此，癥狀嚴(yán)重的楓糖尿病病人應(yīng)盡早在出現(xiàn)認(rèn)知功能損害和身體殘疾前進(jìn)行肝移植治療，從而獲得較好的生活質(zhì)量。

表2 楓糖尿病病人肝移植治療效果及預(yù)后Table 2 Effect and prognosis of liver transplantation in patients with maple syrup urine disease

本病例為國(guó)內(nèi)報(bào)道的首例楓糖尿病親屬活體肝移植手術(shù)，且患兒BCKDHB基因上的復(fù)合雜合突變（c.269C＞T、c.502C＞T）尚未見(jiàn)有關(guān)報(bào)道[30]。肝移植的供者來(lái)源主要分為尸體器官捐獻(xiàn)、親屬活體器官捐獻(xiàn)和多米諾[31-34]。傳統(tǒng)肝移植治療楓糖尿病以尸體器官捐獻(xiàn)為主要供肝來(lái)源，蔣超等[22]報(bào)道了1例腦-心雙死亡器官捐獻(xiàn)肝移植治療楓糖尿病的患兒。然而兒童肝移植供者來(lái)源嚴(yán)重短缺，近年來(lái)隨著外科技術(shù)的發(fā)展，親屬活體肝移植數(shù)量逐漸增多，且具有更好的移植結(jié)局[35-40]。Roda等[28]對(duì)在2012年至2017年期間因楓糖尿病進(jìn)行親屬活體肝移植治療的11例受者進(jìn)行了2～60個(gè)月的隨訪(fǎng)，結(jié)果顯示受者與移植物存活率均達(dá)到100%。術(shù)前BCAA限制飲食于術(shù)后更換為常規(guī)飲食（亮氨酸每日攝入≥100 mg/kg），隨訪(fǎng)期間受者亮氨酸與異亮氨酸均有顯著下降，且機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下未發(fā)生代謝危象。Feier等[19]的研究顯示，活體肝移植術(shù)后BCAA穩(wěn)態(tài)雖非完全正常但仍有顯著改善，且與尸體肝移植相比，活體肝移植缺血-再灌注損傷輕，組織相容性好，移植物急、慢性排斥反應(yīng)及組織纖維化發(fā)生率低，受者遠(yuǎn)期生存率（術(shù)后時(shí)間≥10年）也相對(duì)較高。本例受者術(shù)后3年隨訪(fǎng)期間肝功能與氨基酸水平基本趨于穩(wěn)定，生長(zhǎng)發(fā)育良好，證明活體肝移植治療楓糖尿病預(yù)后良好。

值得注意的是，雖然正常人BCKDH活性的10%即足以維持常規(guī)飲食攝入時(shí)血液氨基酸穩(wěn)態(tài)，但是楓糖尿病病人的父母亦是攜帶致病基因的雜合子，若移植肝BCKDH活性較低，可能會(huì)導(dǎo)致移植后BCAA代謝改善不佳。目前多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道使用無(wú)關(guān)供者肝移植是安全有效的潛在治療手段[6]，然而使用突變雜合子親屬活體肝移植的報(bào)道較少，其長(zhǎng)遠(yuǎn)療效存在一定的不確定性。Al-Shamsi等[41]曾報(bào)道1例楓糖尿病病人在雜合子親屬活體肝移植術(shù)后早期發(fā)生了急性代謝事件，但無(wú)法判斷該事件的發(fā)生是否與雜合子供肝有關(guān)。因此，楓糖尿病病人在進(jìn)行雜合子親屬活體肝移植前，保證適當(dāng)?shù)腉RWR可能有利于術(shù)后氨基酸穩(wěn)態(tài)的維持。本例患兒為BCKDHB基因新復(fù)合雜合突變，p.T901疑似致病突變遺傳自父親，p.R168C致病突變遺傳自母親，故選取父親作為供者，GRWR為1.41%。目前國(guó)際上已有部分楓糖尿病雜合子親屬活體肝移植報(bào)道[20,42]，GRWR為1.4%～4.8%，受者氨基酸水平在術(shù)后均保持穩(wěn)定。Guilder等[43]總結(jié)既往楓糖尿病肝移植術(shù)后出現(xiàn)血清亮氨酸水平增高和繼發(fā)性腦病受者的資料，發(fā)現(xiàn)其中4例為無(wú)關(guān)供者肝移植，3例為雜合子親屬活體肝移植。本研究中，受者并沒(méi)有出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，結(jié)合其他雜合子親屬活體肝移植成功案例，我們認(rèn)為雜合子親屬活體肝移植治療楓糖尿病是安全有效的。如有必要，還可通過(guò)外周血標(biāo)本或肝穿刺活組織檢查直接測(cè)定BCKDH活性，選取活性高的一方作為供者，以更好地維持代謝環(huán)境穩(wěn)態(tài)，減少肝移植術(shù)后高亮氨酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本例親屬活體肝移植手術(shù)有效改善了楓糖尿病患兒的BCAA代謝，降低了突發(fā)急性代謝事件的可能性，并極大程度地改善了受者的生活質(zhì)量，為楓糖尿病的外科治療提供了新思路。目前該受者隨訪(fǎng)時(shí)間較短，親屬活體肝移植是否能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定地有效恢復(fù)循環(huán)BCAA濃度仍需要進(jìn)一步隨訪(fǎng)，必要時(shí)可跟蹤受者的生長(zhǎng)發(fā)育及智力發(fā)展水平，以完善親屬活體肝移植治療楓糖尿病患者的療效評(píng)估。