徐琳 嚴(yán)浩吉 王俊杰 唐宏濤 李偲涵 陳婷婷 張涵 付思怡 田東

肺移植是臨床治療終末期肺病的有效方法，全球每年約有4 600例患者接受肺移植，術(shù)后1年和3年生存率分別為84.8%和70.3%[1]。我國肺移植手術(shù)量呈逐年上升趨勢，截止至2019年12月31日，中國每年超過400例患者接受肺移植，術(shù)后1年和3年生存率分別為70.11%和61.16%[1-2]。隨著肺移植手術(shù)及術(shù)后管理技術(shù)的發(fā)展與完善，受者術(shù)后早期預(yù)后明顯改善，但其生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存仍無明顯提升[3]。究其原因，肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)是影響受者預(yù)后的主要因素，主要包括急性排斥反應(yīng)（acute rejection，AR）和以慢性移植肺功能障礙（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）為表現(xiàn)的慢性排斥反應(yīng)。約有28%的肺移植受者會在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生AR，50%的受者在術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生CLAD，而10年后CLAD的發(fā)生率約為75%[4]。早期診斷排斥反應(yīng)是改善肺移植受者遠(yuǎn)期生存的關(guān)鍵。目前，經(jīng)支氣管鏡肺活組織檢查（活檢）是診斷肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在采樣誤差且為有創(chuàng)檢查。因此，尋找準(zhǔn)確且無創(chuàng)的排斥反應(yīng)診斷方法至關(guān)重要。近年來，關(guān)于影像學(xué)檢查用于肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的報道逐漸增多。通過影像學(xué)檢查早期監(jiān)測排斥反應(yīng)可提高肺移植受者生存質(zhì)量并降低病死率。本文通過復(fù)習(xí)既往文獻(xiàn)，對肺移植術(shù)后AR和CLAD的影像學(xué)檢查方法進(jìn)行綜述，為各種影像學(xué)方式在檢測肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)中的應(yīng)用提供理論依據(jù)，進(jìn)而提高肺移植受者預(yù)后及生活質(zhì)量。

1 肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的臨床特征

肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)是肺移植受者對同種異體移植肺抗原發(fā)生的細(xì)胞和（或）體液免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致移植肺失功，主要包括AR和以CLAD為表現(xiàn)的慢性排斥反應(yīng)[5]。AR多見于肺移植術(shù)后早期，表現(xiàn)為無癥狀或發(fā)熱、呼吸困難、胸悶氣急、胸痛等非特異性癥狀。AR的發(fā)生和嚴(yán)重程度是導(dǎo)致CLAD的主要危險因素，AR的發(fā)生預(yù)示著排斥反應(yīng)增強(qiáng)以及遠(yuǎn)期預(yù)后惡化[6]。CLAD主要分為以慢性小氣道阻塞性改變?yōu)樘卣鞯拈]塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）和以限制性通氣障礙、周邊肺纖維化改變?yōu)樘卣鞯南拗菩砸浦卜尉C合征（restrictive allograft syndrome，RAS），其中BOS和RAS分別占70%～85%、25%～35%，診斷為BOS和RAS后，受者中位生存期分別為3～5年、6～18個月[7]。

2 肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的影像學(xué)檢查

目前已報道的影像學(xué)檢查手段較多，包括胸部X線、CT、MRI、正電子發(fā)射計算機(jī)體層顯像儀（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）、超聲等，不同的檢查方式在診斷肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)中各有利弊（表1）。

表1 肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)影像學(xué)檢查方法Table 1 Imaging methods of rejection after lung transplantation

2.1 胸部X線檢查

胸部X線檢查是肺移植術(shù)后隨訪的重要檢查手段之一，其操作簡單、成本較低，對肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的早期篩查具有一定意義。AR受者的X線胸片表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖細(xì)的網(wǎng)格影、肺段實(shí)變和肺門周圍實(shí)變影。早期CLAD受者的X線胸片表現(xiàn)正常，隨著CLAD加重，其X線胸片表現(xiàn)為肺血管紋理減少，亞段肺不張，晚期CLAD受者的X線胸片可觀察到不規(guī)則及不透明區(qū)域增加。Bergin等[8]分析X線胸片結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AR受者間隔線增厚和胸腔積液增加，不伴有心臟大小或血管蒂寬度增加及血管重分布，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為0.68、0.90、83%。但該研究僅納入83例受者，樣本量較小，這一結(jié)果需要更多數(shù)據(jù)佐證。同時，肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的X線胸片表現(xiàn)與其他疾病相似，且X線胸片密度分辨率較低，導(dǎo)致其對肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的診斷效果不佳。Kundu等[9]對25例肺移植受者行經(jīng)支氣管鏡活檢，在確診為AR的病例中僅有50%左右的受者X線胸片表現(xiàn)異常，表明胸部X線檢查診斷AR的價值有限。

胸部X線檢查診斷肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)效果不佳，不是一種理想的診斷方法，但其可用于肺移植術(shù)后早期排斥反應(yīng)的輔助篩查。

2.2 CT檢查

CT密度分辨率較高、顯示人體解剖結(jié)構(gòu)能力強(qiáng)，在肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的臨床診斷方面應(yīng)用廣泛，是肺移植術(shù)后隨訪的重要診斷工具。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，螺旋CT、多排CT、定量CT、高分辨率CT的出現(xiàn)進(jìn)一步提高了CT的診斷價值。

AR在高分辨率CT圖像中表現(xiàn)為肺部磨玻璃影及小葉間隔增厚，其靈敏度、特異度分別為0.500、0.975，準(zhǔn)確率高達(dá)89.6%[10]。Gotway等[11]回顧性分析64例肺移植受者的低劑量薄層CT掃描結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其診斷AR的靈敏度、特異度分別為0.35、0.73，準(zhǔn)確率僅為53%。Di Piazza等[12]通過多因素回歸分析78例肺移植受者的CT掃描與組織學(xué)診斷結(jié)果，發(fā)現(xiàn)CT檢查結(jié)果與肺移植術(shù)后AR無相關(guān)性。CT檢查診斷AR的準(zhǔn)確性仍存在爭議，未來需要更多數(shù)據(jù)以探討其應(yīng)用價值。

CT檢查在早期預(yù)測CLAD方面具有積極意義。Horie等[13]對137例肺移植受者進(jìn)行支氣管鏡、肺功能和定量胸部CT（quantitative chest CT，QCT）檢查，結(jié)果顯示CT掃描的定量密度指標(biāo)（quantitative density metrics，QDM）預(yù)測CLAD的受試者工作特 征（receiver operating characteristic，ROC） 曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.63，合并分析QDM、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）及毛玻璃樣不透明影后AUC增加到0.74，即在FEV1下降早期，QCT得到的QDM可預(yù)測肺移植術(shù)后CLAD。通過受者的CT檢查結(jié)果可區(qū)分BOS和RAS。BOS受者的CT圖像顯示肺體積和肺密度的縱向變化明顯，隨著肺的膨脹，肺體積增大，肺密度減小，且伴有細(xì)支氣管空氣潴留支氣管擴(kuò)張，RAS受者的CT表現(xiàn)為肺間質(zhì)毛玻璃結(jié)節(jié)、蜂窩狀改變和小葉間隔增厚[14-15]。此外，CT還可引導(dǎo)支氣管鏡檢查、經(jīng)支氣管活檢和支氣管肺泡灌洗，有助于及時診斷肺移植術(shù)后CLAD[16]。Philippot等[17]回顧性分析51例肺移植受者的資料發(fā)現(xiàn)，CT評分和CT體積測量能比肺功能檢測更早識別或預(yù)測肺移植術(shù)后RAS的發(fā)生。CT在肺移植術(shù)后CLAD方面的應(yīng)用價值高于AR，運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法可進(jìn)一步提高定量CT指標(biāo)預(yù)測CLAD發(fā)病的能力，進(jìn)而優(yōu)化肺移植受者的療效[18]。CT在預(yù)測肺移植術(shù)后CLAD方面具有一定價值，但其診斷AR的準(zhǔn)確性仍存在爭議。

2.3 MRI檢查

MRI具有高分辨率、高清晰度以及多參數(shù)成像與多方位掃描等優(yōu)勢，但高昂的價格限制了其在臨床上的應(yīng)用。Guo等[19]通過MRI測量小鼠肺體積、肺實(shí)質(zhì)信號和肺順應(yīng)性，證明縱向MRI可監(jiān)測肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)。Kanno等[20]于2000年首次提出MRI結(jié)合超小超順磁性氧化鐵（ultra-small superparamagnetic iron oxide，USPIO）納米顆?？捎糜谠\斷肺移植術(shù)后AR，但USPIO納米顆粒主要由巨噬細(xì)胞攝取，感染和排斥反應(yīng)均涉及巨噬細(xì)胞，尚不清楚該技術(shù)能否區(qū)分感染和排斥反應(yīng)，因此該研究存在一定局限性。由于正常肺組織與病變肺組織的弛豫特性不同，超短回波時間MRI序列可較清晰地顯示肺移植術(shù)后AR引起的變化[21]。一項動物研究表明，超短回波時間MRI序列可用于區(qū)分肺移植術(shù)后原發(fā)性移植物功能障礙和AR[22]。

同時，MRI檢查也可作為診斷肺移植術(shù)后CLAD的輔助手段，具有較高的準(zhǔn)確性。Moher Alsady等[23]回顧性分析62例肺移植受者的MRI掃描結(jié)果，發(fā)現(xiàn)MRI掃描得到的肺通氣動力學(xué)參數(shù)及區(qū)域異質(zhì)性對診斷肺移植術(shù)后早期CLAD較敏感。此外，MRI還可利用肺內(nèi)氧分壓的不同診斷BOS及評估BOS分期[24]。Voskrebenzev等[25]評估62例肺移植受者的傅里葉分解 MRI（Fourier decomposition MRI，F(xiàn)D-MRI）參數(shù)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D-MRI在診斷和評估雙肺移植術(shù)后CLAD方面展示出較大潛力。FD-MRI可在正常呼吸期間快速采集圖像以提取通氣和灌注相關(guān)信息，便于計算區(qū)域通氣變化。該研究表明FD-MRI對CLAD的預(yù)后價值較高，后續(xù)可采用大樣本量前瞻性研究進(jìn)一步驗證該技術(shù)在CLAD方面的應(yīng)用價值。因此，MRI可較胸部X線和CT更早、更精確地反映肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)[26]。

2.4 PET/CT檢查

近年來，正電子發(fā)射體層儀（positron emission tomography，PET）作為目前唯一用解剖形態(tài)方式進(jìn)行功能、代謝和體層顯像的技術(shù)被廣泛運(yùn)用于臨床診療過程，但其無法精確定位病灶。為提高病灶定位的準(zhǔn)確性，以達(dá)到更好的鑒別和定位，同時縮短圖像采集時間，將PET功能成像與CT解剖成像同機(jī)融合為PET/CT[27]。18F-氟代脫氧葡萄糖（18F- fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是臨床中常用的葡萄糖代謝顯像劑，結(jié)合臨床全面分析及PET/CT檢查表現(xiàn)，有利于提高診斷的準(zhǔn)確率，通常用于測定代謝活性、炎癥部位和監(jiān)測圍手術(shù)期的治療效果。目前，18F-FDG PET/CT檢查在其他（心臟、腎、肝）移植領(lǐng)域可用于排斥反應(yīng)的早期預(yù)測或隨訪，但在肺移植方面的研究尚少。PET/CT檢查可通過18F-FDG局部標(biāo)記快速鑒別感染及炎癥[28]。此外，采用18F-FDG PET檢查評估體內(nèi)中性粒細(xì)胞活性可區(qū)分肺移植術(shù)后感染及排斥反應(yīng)[29]。通過18F-FDG PET/CT檢查無創(chuàng)鑒別排斥反應(yīng)及感染，可減少肺移植受者支氣管活檢次數(shù)，改善其預(yù)后。

Chen等[30]通過18F-FDG PET檢測移植物中T細(xì)胞的18F-FDG攝取量，發(fā)現(xiàn)18F-FDG攝取量的增加往往伴隨AR的發(fā)生，即18F-FDG PET檢查可能有助于診斷AR。Verleden等[31]回顧性分析肺移植受者的PET/CT檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)RAS受者的18F-FDG攝取量明顯高于BOS受者。18F-FDG PET/CT檢查可無創(chuàng)鑒別肺移植術(shù)后BOS和RAS，其靈敏度和特異度分別為0.76、0.87。PET檢查在鑒別CLAD的兩個亞型方面展示出了其優(yōu)勢和潛力，且對AR的檢查也具有一定價值。

2.5 超聲檢查

肺部超聲檢查是一種重要的影像學(xué)診斷方法，其因易用性、實(shí)時性、便攜性和低成本等優(yōu)勢廣泛應(yīng)用于臨床。超聲檢查可用于監(jiān)測心臟移植術(shù)后排斥反應(yīng)的發(fā)生及評估排斥反應(yīng)的分級（無、輕度、中度、重度），且可在肺移植術(shù)后早期檢測出肺部病理性并發(fā)癥，但其在肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)中的應(yīng)用還不夠成熟[32]。Bensted等[33]分析165例肺移植受者的超聲檢查結(jié)果得出，超聲檢查診斷肺移植術(shù)后氣胸的靈敏度和特異度分別為0.75、0.93。此外，超聲檢查也可用于肺移植術(shù)后移植物功能的監(jiān)測和評估[34]。Narula等[35]前瞻性研究119例肺移植受者，結(jié)果顯示超聲檢查診斷AR的靈敏度為0.852，但特異度僅為0.250。超聲檢查診斷AR的靈敏度較高，但關(guān)于超聲檢查診斷肺移植術(shù)后CLAD的研究尚少。Davidsen等[36]結(jié)合高分辨CT、超聲檢查及肺部生理學(xué)特征診斷1例肺移植術(shù)后RAS，結(jié)果表明超聲檢查可作為診斷RAS的輔助手段。相對于CT和MRI等成像方式，超聲檢查無輻射，但由于肺部氣體干擾及肋骨遮擋，超聲檢查可能受限。超聲檢查可用于無創(chuàng)診斷AR，且靈敏度和陰性預(yù)測值較高，是診斷肺移植術(shù)后AR的輔助手段之一，但超聲檢查早期診斷肺移植術(shù)后CLAD的應(yīng)用價值還需更多研究驗證。

3 小結(jié)與展望

目前，排斥反應(yīng)仍是肺移植術(shù)后的主要并發(fā)癥之一，盡早診斷出排斥反應(yīng)有利于改善肺移植受者的預(yù)后?；顧z是肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但其難度及風(fēng)險較大，且頻繁活檢不利于受者術(shù)后恢復(fù)。雖然影像學(xué)檢查不能代替活檢，但其可作為診斷肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的輔助手段。綜上所述，胸部X線、CT、MRI、PET/CT、超聲等影像學(xué)檢查可輔助其他檢查無創(chuàng)監(jiān)測肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)。應(yīng)用計算機(jī)輔助的影像組學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)方法將推動影像學(xué)檢查診斷向更精準(zhǔn)的方向發(fā)展，從而提高診斷肺移植術(shù)后排斥反應(yīng)的準(zhǔn)確性，進(jìn)一步推動肺移植的發(fā)展。