王熠 陸靜 李蘇梅 朱雪峰 曾令武

非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)廣泛分布于水源、土壤等自然環(huán)境中，大部分屬于條件致病菌，可侵犯人體肺臟、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚及軟組織等組織器官，嚴(yán)重者可引起全身播散性疾病[1-2]。近年來，NTM肺病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[3-5]，在部分國家及地區(qū)的發(fā)病率和患病率甚至超過了結(jié)核病[6]。我國NTM肺病的發(fā)病率也由20世紀(jì)90年代的4.9%上升至2010年的22.9%[7]。由于NTM肺病的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢測與肺結(jié)核極為相似，極易誤診為肺結(jié)核而延誤診治。筆者通過分析NTM肺病的臨床特征及其分離株的耐藥性，為提高醫(yī)務(wù)人員對NTM肺病的認(rèn)識(shí)、減少誤診、及早治療提供參考。

資料和方法

一、研究對象

采用回顧性研究方法，收集蘇州市第五人民醫(yī)院2016年1月至2021年1月符合入組標(biāo)準(zhǔn)的84例 NTM肺病患者(NTM組)及同期的84例肺結(jié)核患者(肺結(jié)核組)的臨床資料。其中，肺結(jié)核組按照年齡及性別與NTM組相匹配的原則，采用隨機(jī)數(shù)字表法從近10 000例肺結(jié)核患者中抽取。對比分析兩組患者在既往病史、入院初期的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查[包括結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(γ-干擾素釋放試驗(yàn))，以及痰分枝桿菌培養(yǎng)、菌種鑒定及藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)]結(jié)果等方面的差異。

入組標(biāo)準(zhǔn)：兩組患者年齡均≥18歲；NTM肺病符合《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定后，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和病理檢查結(jié)果，并排除其他病因的情況下進(jìn)行診斷；肺結(jié)核符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《肺結(jié)核基層診療指南(2018年)》[9]標(biāo)準(zhǔn)。均排除臨床資料不全、并發(fā)嚴(yán)重精神疾病及認(rèn)知功能障礙、住院期間因其他系統(tǒng)疾病導(dǎo)致死亡或病情惡化者。

二、研究方法

1.γ-干擾素釋放試驗(yàn)：通過自動(dòng)酶免儀定量檢測研究對象全血標(biāo)本經(jīng)結(jié)核分枝桿菌特異性抗原體外刺激后產(chǎn)生的γ-干擾素濃度，判斷是否感染結(jié)核分枝桿菌。

2.痰分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定：采用BACTEC MGIT 960系統(tǒng)快速培養(yǎng)，并連續(xù)測定培養(yǎng)物熒光強(qiáng)度以檢測分枝桿菌生長情況。將患者分離培養(yǎng)陽性的分枝桿菌菌株經(jīng)核酸提取、擴(kuò)增、雜交后，采用分枝桿菌菌種鑒定芯片及配套芯片掃描儀進(jìn)行菌種類型測定及判讀。

3.藥敏試驗(yàn)：采用BACTEC MGIT 960系統(tǒng)(購自美國BD公司)進(jìn)行異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素4種一線抗結(jié)核藥品的快速藥敏試驗(yàn)；采用羅氏培養(yǎng)基為基礎(chǔ)的比例法(購自美國BioHermes 公司)進(jìn)行阿米卡星、左氧氟沙星、對氨基水楊酸、丙硫異煙胺4種抗結(jié)核藥品的藥敏試驗(yàn)。試驗(yàn)嚴(yán)格按照檢測說明書操作。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、臨床特征

84例NTM組患者中，男性49例，女性35例；年齡范圍為23～84歲，平均年齡為(58.3±3.2)歲，≥60歲并有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的患者較多；發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸悶及并發(fā)肺部空洞和支氣管擴(kuò)張、γ-干擾素釋放試驗(yàn)陰性者較多。84例肺結(jié)核組患者中，并發(fā)糖尿病者居多。具體見表1。

表1 不同臨床特征在兩組患者中的分布

二、NTM分離株菌種鑒定結(jié)果

84株NTM分離株中，共檢出58株(69.0%)胞內(nèi)分枝桿菌、15株(17.9%)堪薩斯分枝桿菌、6株(7.1%)龜/膿腫分枝桿菌、3株(3.6%)鳥分枝桿菌、草分枝桿菌和偶然分枝桿菌各1株(1.2%)。

三、NTM分離株藥敏試驗(yàn)結(jié)果

84株NTM分離株對8種抗結(jié)核藥品的耐藥率由高到低分別為異煙肼(100.0%)>鏈霉素(98.8%)>對氨基水楊酸(97.6%)>阿米卡星(91.7%)>左氧氟沙星=利福平(82.1%)>乙胺丁醇(26.2%)>丙硫異煙胺(15.5%)。其中，龜/膿腫分枝桿菌對8種藥品均耐藥，而胞內(nèi)分枝桿菌對乙胺丁醇和丙硫異煙胺、鳥分枝桿菌對丙硫異煙胺的敏感性均較好，堪薩斯分枝桿菌對利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星和丙硫異煙胺的耐藥率均較低，具體見表2。

表2 8種抗結(jié)核藥品在不同NTM菌種間的耐藥情況

討 論

NTM肺病由于治療時(shí)間長，藥物不良反應(yīng)多，治療效果差，死亡率高，近年來已成為全球醫(yī)務(wù)工作者較關(guān)注的問題[10]。臨床工作中，部分醫(yī)務(wù)人員缺乏對NTM肺病的了解或未予重視，往往將其誤診為肺結(jié)核，延誤患者治療。

本文通過對比NTM肺病與肺結(jié)核患者的臨床特征，以提高醫(yī)務(wù)人員對NTM肺病的認(rèn)識(shí)，減少誤診漏診。結(jié)果顯示，大部分NTM組患者有慢性呼吸系統(tǒng)疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、陳舊性肺結(jié)核、矽肺等，這也是NTM病情多被掩蓋的原因；同時(shí)，艾滋病患者的例數(shù)也較肺結(jié)核患者多，這與方央等[11]和Pyarali等[12]研究結(jié)果一致，但由于本組艾滋病患者數(shù)量較少，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分析。NTM肺病與肺結(jié)核患者均可伴發(fā)糖尿病，其發(fā)病機(jī)制較為相似[13]，考慮是糖尿病患者固有免疫及獲得性免疫功能受損，致糖代謝紊亂損傷宿主的免疫保護(hù)效應(yīng)，引起維生素A缺乏，呼吸道黏膜完整性受損，抗病能力減退[14]。

NTM肺病和肺結(jié)核的臨床癥狀均可表現(xiàn)為發(fā)熱乏力、咳嗽咳痰、咯血、胸悶氣促等，但本研究顯示，NTM組患者以上癥狀較肺結(jié)核組更為明顯，考慮與前者更易并發(fā)慢性呼吸系統(tǒng)疾病，極易掩蓋并發(fā)疾病的臨床癥狀，多在癥狀加重后才就診有關(guān)。NTM肺病和肺結(jié)核的影像大多表現(xiàn)為斑點(diǎn)、斑片影，且多累及肺上葉尖段和前段，但NTM肺病患者胸部影像的形態(tài)更多樣，如斑點(diǎn)、斑片、條索、結(jié)節(jié)、支氣管擴(kuò)張影，以及空洞(尤其是單發(fā)或多發(fā)薄壁空洞)、樹芽征、胸膜粘連增厚等影像共存[15]。而本研究顯示，相較于肺結(jié)核組患者，NTM組患者影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)病灶、肺部空洞、支氣管擴(kuò)張更為明顯，考慮與其并發(fā)慢性呼吸疾病較多，肺實(shí)質(zhì)更易早期發(fā)生慢性炎癥及結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)。既往研究認(rèn)為，NTM缺乏兩種結(jié)核特異性抗原(ESAT-6和CFP-10)，其γ-干擾素釋放試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)為陰性，可作為NTM肺病與肺結(jié)核早期鑒別特征之一[16]。而本研究發(fā)現(xiàn)，NTM組中有22.6%的患者γ-干擾素釋放試驗(yàn)呈陽性，考慮與既往肺結(jié)核或結(jié)核性胸膜炎病史有關(guān)。建議在行γ-干擾素釋放試驗(yàn)鑒別結(jié)核病與NTM病時(shí)，應(yīng)注意既往結(jié)核病病史的收集。

本研究69.0%的患者為胞內(nèi)分枝桿菌感染，其次為堪薩斯分枝桿菌、龜/膿腫分枝桿菌、鳥分枝桿菌，這與Zhang等[17]研究結(jié)果不同，考慮與地域因素及樣本量較小等相關(guān)。藥敏試驗(yàn)結(jié)果提示，除堪薩斯分枝桿菌外，其他NTM分離株均對異煙肼、對氨基水楊酸、鏈霉素、阿米卡星、左氧氟沙星和利福平具有較高的耐藥性，僅對乙胺丁醇、丙硫異煙胺耐藥率低。而且，胞內(nèi)分枝桿菌對大部分抗結(jié)核藥物耐藥，治療效果不佳，抗NTM治療難度大，由于該病進(jìn)展較慢，建議對于抗NTM治療耐受性較差的老年患者或并發(fā)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)以治療并發(fā)癥、改善癥狀、提高生活質(zhì)量為主；而對于年齡較輕或?qū)χ委熌褪艹潭容^高的患者，在肺部病灶進(jìn)展較快、臨床癥狀較重的情況下，可以行抗NTM治療，核心藥物可選擇乙胺丁醇、丙硫異煙胺、克拉霉素等。另外，龜/膿腫分枝桿菌也對以上藥品耐藥，這與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相一致[7，18]，其治療可選用克拉霉素、阿奇霉素、阿米卡星、亞胺培南/西司他丁、頭孢西丁和替加環(huán)素等[8]。而堪薩斯分枝桿菌對利福平、乙胺丁醇、左氧氟沙星、丙硫異煙胺、阿米卡星等常規(guī)抗結(jié)核藥品敏感性較高，治療效果較好，可以積極行抗NTM治療，并可聯(lián)合克拉霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物[8]。

本研究中，NTM分離株藥敏試驗(yàn)是參照結(jié)核分枝桿菌藥敏試驗(yàn)的方法進(jìn)行的，而目前《非結(jié)核分枝桿菌病實(shí)驗(yàn)室診斷專家共識(shí)》[19]推薦應(yīng)使用稀釋法藥敏試驗(yàn)(MIC法)，該方法可定量測試抗菌藥物對NTM分離株的體外活性，但由于目前我院尚未開展這一項(xiàng)目，也是本研究存在的不足。另外，本研究因入組患者例數(shù)較少，可能會(huì)造成結(jié)論偏倚，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

綜上所述，NTM肺病更好發(fā)于有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的老年患者，咳嗽咳痰、發(fā)熱胸悶等臨床癥狀，雙側(cè)病灶，肺部空洞及支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率雖均高于肺結(jié)核患者，但早期不具有特異性，易誤診誤治，γ-干擾素釋放試驗(yàn)陰性可早期及時(shí)區(qū)分NTM肺病和肺結(jié)核。因NTM對大部分抗結(jié)核藥物耐藥，治療療效差，早期診斷并積極進(jìn)行藥敏試驗(yàn)意義重大。