吳 威，李 楠，于長(zhǎng)禾，張會(huì)永

1.珠?？萍紝W(xué)院，廣東 珠海 519041

2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 中醫(yī)臟象理論及應(yīng)用國(guó)家教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110847

3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700

4.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032

前列腺癌是全世界男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤之一。在美國(guó)成年男性人群中，前列腺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是第2位的癌癥死亡原因[1]。在我國(guó)，前列腺癌從30年前的罕見(jiàn)腫瘤、20年前的少見(jiàn)腫瘤，到如今已躍居我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率第6位，是近10年中發(fā)病率升高最快的常見(jiàn)腫瘤[2-3]。有數(shù)據(jù)顯示預(yù)計(jì)到2030年，前列腺癌將會(huì)成為我國(guó)男性癌癥死亡的第3大疾病[4]。前列腺癌患者早期表現(xiàn)出的臨床癥狀較少，80%患者在確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，內(nèi)分泌治療是晚期前列腺癌的主要治療方法，但經(jīng)過(guò)中位時(shí)間14～30個(gè)月后，幾乎所有病例均轉(zhuǎn)為雄激素非依賴性前列腺癌，進(jìn)而發(fā)展為激素抵抗性前列腺癌[5]。中醫(yī)藥以其辨證論治的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在治療腫瘤疾病方面有著悠久的歷史，中醫(yī)古方更是代代相傳沿用至今。近年來(lái)隨著我國(guó)對(duì)前列腺癌研究的深入，許多中醫(yī)專家對(duì)該疾病的治療有著獨(dú)到經(jīng)驗(yàn)，但尚未形成統(tǒng)一的辨證分型，根據(jù)前列腺癌的臨床表現(xiàn)，醫(yī)家公認(rèn)其屬于中醫(yī)學(xué)中“淋證”“尿血”“癃閉”等疾病范疇，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)[6-8]。通過(guò)查閱中醫(yī)臨床運(yùn)用古方辨證治療前列腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有關(guān)古方治療前列腺癌的臨床研究數(shù)量有限，隨機(jī)對(duì)照研究大多沒(méi)有說(shuō)明盲法的實(shí)施及失訪或脫落病例的記錄與分析，證據(jù)級(jí)別普遍偏低[9]，無(wú)法體現(xiàn)中醫(yī)古方治療前列腺癌應(yīng)用情況的整體面貌。而中醫(yī)學(xué)的發(fā)展及經(jīng)驗(yàn)的傳承以臨床醫(yī)家作為載體，鑒于中醫(yī)古方治療前列腺癌的相關(guān)臨床研究現(xiàn)狀，將納入研究的文獻(xiàn)類型定位于名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)介紹及臨床實(shí)際病例報(bào)道，將古方使用情況做詳盡的整理與分析，以期為開(kāi)展古方治療前列腺癌的相關(guān)研究提供一些新的思路和啟示。

1 文獻(xiàn)檢索

中國(guó)全文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）進(jìn)入高級(jí)檢索頁(yè)面，文獻(xiàn)分類目錄選擇“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”“中西醫(yī)結(jié)合”，以“前列腺癌”或“前列腺腫瘤”為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索項(xiàng)選為“主題”，時(shí)間不限，其余條件設(shè)為默認(rèn)；中文期刊服務(wù)平臺(tái)（維普）進(jìn)入高級(jí)檢索頁(yè)面，檢索項(xiàng)選擇“任意字段”，以“前列腺癌”“中醫(yī)藥”為檢索詞進(jìn)行檢索；萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)進(jìn)入高級(jí)檢索，文獻(xiàn)類型選擇期刊論文、會(huì)議論文、學(xué)位論文，以“前列腺癌”“中醫(yī)藥”為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索項(xiàng)選擇“全部”。對(duì)綜述類文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行溯源以提高文獻(xiàn)納入的全面性。檢索日期截至2020年7月4日。

將采用中醫(yī)或者中西醫(yī)結(jié)合治療前列腺癌或術(shù)后不良反應(yīng)的醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)和病例報(bào)道作為納入文獻(xiàn)，涉及方劑限定在有明確證型對(duì)應(yīng)的古方。

2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）單純西醫(yī)治療或者與中藥治療前列腺癌無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)；（2）非治療性文獻(xiàn)；（3）無(wú)明確證型；（4）經(jīng)驗(yàn)方或自擬方。

3 方證整理與統(tǒng)計(jì)分析

證型名稱根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》[10]和《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)（證候部分）》[11]做標(biāo)準(zhǔn)化整理，方劑按原名稱規(guī)范，如將生脈飲整理為生脈散，六味地黃湯、知柏地黃湯分別整理為六味地黃丸、知柏地黃丸，基本方含加減演變的按照原方錄入。方劑功能類別根據(jù)《方劑學(xué)》[12]整理。

用Excel編程建立數(shù)據(jù)庫(kù)，運(yùn)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)證型和方劑進(jìn)行頻數(shù)分布分析。運(yùn)用Cytoscape軟件將古方-功能類別-證型的網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行可視化分析。

4 數(shù)據(jù)分析

4.1 數(shù)據(jù)整理及醫(yī)家介紹

CNKI中共檢索到1031篇文獻(xiàn)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到1337篇文獻(xiàn)，維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到660篇文獻(xiàn)，對(duì)3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)進(jìn)行去重后，共得到文獻(xiàn)2025篇，按照建立的納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選后共得到38篇醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)介紹，14篇病例報(bào)道，文獻(xiàn)類型包括期刊論文、學(xué)位論文、會(huì)議論文。醫(yī)家專業(yè)背景、榮譽(yù)稱號(hào)等個(gè)人資料獲得途徑有中國(guó)醫(yī)藥信息查詢平臺(tái)、醫(yī)院官網(wǎng)專家介紹欄及已發(fā)表的文獻(xiàn)，整理結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 醫(yī)家榮譽(yù)稱號(hào)及專業(yè)背景介紹 (醫(yī)家順序不分先后)Table 1 Introductions of doctors’ honorary titles and professional background (doctors in no particular order)

4.2 古方對(duì)應(yīng)證型頻數(shù)分析

將納入文獻(xiàn)中的古方對(duì)應(yīng)證型規(guī)范整理后得到34種，頻數(shù)分析結(jié)果見(jiàn)表2，實(shí)證中以濕熱蘊(yùn)結(jié)證為多見(jiàn)，頻率為10.7%，其次是瘀血內(nèi)阻證，頻率為8.4%，證候要素涉及濕、熱、痰、瘀、毒。若排除濕熱蘊(yùn)結(jié)證和瘀血內(nèi)阻證，以肝腎陰虛證最為常見(jiàn)，頻率為8.4%，其次是氣血兩虛證、腎陽(yáng)虛證、腎氣虛證，頻率分別為7.6%、6.9%、6.1%，病位主要在腎，涉及肝、脾、肺等。

4.3 常見(jiàn)證型對(duì)應(yīng)古方使用情況

將表2中統(tǒng)計(jì)頻次大于3的證型結(jié)合古方應(yīng)用情況整理見(jiàn)表3，結(jié)果表明用來(lái)治療前列腺癌濕熱蘊(yùn)結(jié)證的古方有八正散、萆薢分清飲、萆薢勝濕湯、小薊飲子；肝腎陰虛證對(duì)應(yīng)六味地黃丸、知柏地黃丸、杞菊地黃丸、滋水清肝飲、左歸丸、一貫煎、二至丸；瘀血內(nèi)阻證對(duì)應(yīng)失笑散、膈下逐瘀湯、抵當(dāng)丸、血府逐瘀湯、桃仁紅花煎；氣血兩虛證對(duì)應(yīng)十全大補(bǔ)湯、歸脾湯、八珍湯、圣愈湯；腎陽(yáng)虛證對(duì)應(yīng)真武湯、陽(yáng)和湯和右歸丸等。同一首方劑可運(yùn)用于多個(gè)證型的治療，如六味地黃丸加減可應(yīng)用于肝腎陰虛證、腎氣虛證、腎陰虛證及脾腎兩虛證，血府逐瘀湯加減可應(yīng)用于瘀血內(nèi)阻證、痰瘀互結(jié)證、氣滯血瘀證等。

表2 古方對(duì)應(yīng)證型頻數(shù)分布情況Table 2 Frequency analysis of the syndromes related to the ancient prescriptions

表3 證型對(duì)應(yīng)古方使用情況Table 3 The usage of the ancient prescriptions related to the syndromes

4.4 古方使用情況頻數(shù)分析

經(jīng)過(guò)整理，共得到64種古方，頻數(shù)分析結(jié)果表明現(xiàn)階段臨床上中醫(yī)辨治前列腺癌最常用的古方為六味地黃丸，頻率8.3%，其次是八正散7.7%、知柏地黃丸5.9%、腎氣丸4.1%、四君子湯4.1%、右歸丸3.6%等。當(dāng)歸貝母苦參丸、大黃蟄蟲(chóng)丸、甘草瀉心湯、桂枝加桂湯、薯蕷丸、小柴胡湯等經(jīng)方的使用率較低，頻數(shù)為1，頻率為0.6%，見(jiàn)表4。

4.5 古方功能類別頻數(shù)分析

將方劑按照功能分類整理后發(fā)現(xiàn)以補(bǔ)益劑、祛濕劑、理血?jiǎng)橹?。補(bǔ)益劑中補(bǔ)陰劑的使用率最高，為21.6%，其次是補(bǔ)氣劑，頻率為12.6%。祛濕劑中的清熱祛濕劑和理血?jiǎng)┲械幕钛铕鰟┮灿休^高的使用頻率，分別達(dá)到12.0%、11.4%，詳見(jiàn)表5及圖1。（未在《方劑學(xué)》[12]中明確記載的古方有滋腎通關(guān)丸、添精補(bǔ)髓丹、當(dāng)歸貝母苦參丸和大補(bǔ)元煎，根據(jù)表1醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)對(duì)應(yīng)證型將其分別歸類于清熱祛濕劑、陰陽(yáng)并補(bǔ)劑、清熱祛濕劑、補(bǔ)陽(yáng)劑。）

4.6 古方-功能類別-證型網(wǎng)絡(luò)分析

應(yīng)用Cytoscape軟件對(duì)古方-功能類別-證型的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系進(jìn)行可視化分析（圖2），藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表古方的功能類別，紅色節(jié)點(diǎn)代表古方對(duì)應(yīng)證型，粉色節(jié)點(diǎn)代表的古方分布在網(wǎng)絡(luò)圖中最外側(cè)。對(duì)古方-功能類別-證型網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析后，分別對(duì)古方、功能類別以及對(duì)應(yīng)證型在網(wǎng)絡(luò)中按度值大小進(jìn)行排列，節(jié)點(diǎn)越大度值越高。度值代表網(wǎng)絡(luò)中某節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的關(guān)聯(lián)情況，進(jìn)而反映其在網(wǎng)絡(luò)中的重要程度。結(jié)果表明古方功能類別以補(bǔ)益劑為主，其次是祛濕劑、理血?jiǎng)┑?。六味地黃丸在網(wǎng)絡(luò)中有最高的關(guān)聯(lián)程度，其次是四君子湯、知柏地黃丸、腎氣丸等。方劑對(duì)應(yīng)證型分布主要集中在肝腎陰虛證、瘀血內(nèi)阻證、濕熱下注證等。

表4 古方使用情況頻數(shù)分析Table 4 Frequency analysis of the usage of ancient prescriptions

表5 古方功能類別頻數(shù)分析Table 5 Frequency analysis of the functional categories on the ancient prescriptions

5 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)古方是千百年來(lái)中華民族和疾病作斗爭(zhēng)的智慧結(jié)晶，對(duì)解決現(xiàn)代疾病有重要的指導(dǎo)意義。本研究基于文獻(xiàn)報(bào)道，整理分析中醫(yī)臨床醫(yī)家辨證治療前列腺癌的古方今用情況，共納入38篇醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)及14篇病例報(bào)道，涉及醫(yī)家大多從事泌尿科、男科及腫瘤科，且有豐富的臨床工作經(jīng)驗(yàn)，這些醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)對(duì)前列腺癌的治療及相關(guān)研究有極高的借鑒價(jià)值。

圖1 古方功能類別頻數(shù)分析Fig.1 Frequency analysis of the functional categories on the ancient prescriptions

圖2 方劑-功能類別-證型網(wǎng)絡(luò)圖Fig.2 Network of prescription-functional category-syndrome type

通過(guò)整理古方對(duì)應(yīng)證型情況，發(fā)現(xiàn)實(shí)證中濕熱蘊(yùn)結(jié)證最為常見(jiàn)，其次是瘀血內(nèi)阻證，虛證中以肝腎陰虛證，病位主要在腎。有學(xué)者采用前瞻性研究，對(duì)120例前列腺癌患者進(jìn)行臨床調(diào)查，發(fā)現(xiàn)證型分布屬于脾腎陽(yáng)虛證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、痰瘀閉阻證居多，大部分為偏頗體質(zhì)，其中濕熱質(zhì)患者最多[64]，提示本身濕熱體質(zhì)的老年男性更容易患病。根據(jù)“腎藏精，主生殖，開(kāi)竅于前后二陰”這一理論及前列腺的解剖位置和功能，“前列腺由腎所主，居于下焦”的觀點(diǎn)也被臨床醫(yī)家肯定[24]。證型頻數(shù)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)不均勻分布的現(xiàn)象，肺腎陰虛證、肺脾氣虛證、心腎不交證的頻數(shù)為1，這是由于前列腺癌的發(fā)展過(guò)程中病位由腎波及其他臟腑，因此有了相應(yīng)的辨證論治。前列腺癌經(jīng)過(guò)相關(guān)內(nèi)分泌或根治性治療以及放化療后容易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，包括五心煩熱、口干咽燥、疲乏倦怠等陰虛火旺證的表現(xiàn)，甚或自汗盜汗等營(yíng)衛(wèi)不和的證候特點(diǎn)，因此古方整理不僅限定在前列腺癌的主證，還包括兼證及合并證。對(duì)于證型名稱的規(guī)范，筆者根據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)診療術(shù)語(yǔ)結(jié)合納入古方情況將其整理以便統(tǒng)計(jì)分析，例如將肝腎虧虛，癌毒內(nèi)蘊(yùn)證對(duì)應(yīng)六味地黃丸加減整理為肝腎陰虛證對(duì)應(yīng)六味地黃丸，血瘀毒結(jié)證、瘀毒阻滯證統(tǒng)一整理為瘀血內(nèi)阻證，這難免導(dǎo)致“毒”這一證候要素在結(jié)果展示中存在一定程度上的缺失。

古方頻數(shù)分析結(jié)果表明現(xiàn)階段六味地黃丸在前列腺癌的臨床治療中被較多醫(yī)家使用，方證對(duì)應(yīng)發(fā)現(xiàn)此方加減可廣泛應(yīng)用于腎氣虛、腎陰虛、肝腎陰虛及脾腎陽(yáng)虛證前列腺癌患者的治療。六味地黃丸是滋補(bǔ)肝腎的基礎(chǔ)方，主要證候由2部分構(gòu)成，一是腎陰虛、腎精不足，另有陰不制陽(yáng)的虛熱內(nèi)擾，常用于以腎陰虛為主的下焦證，消渴等病癥的治療[65]。無(wú)論在藥理作用還是在臨床研究方面，六味地黃丸都對(duì)防治腫瘤發(fā)揮了重要作用，具體表現(xiàn)在抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫力，抑制原癌基因增強(qiáng)抗癌基因的表達(dá)，防止癌前病變、對(duì)化療減毒增效、減輕內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)等[66]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸加味聯(lián)合內(nèi)分泌治療能降低前列腺癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平、縮小瘤體、延長(zhǎng)患者生存期并改善生活質(zhì)量[67-69]。

此外，八正散、知柏地黃丸、腎氣丸、四君子湯有著較高的使用率。相關(guān)研究表明知柏地黃丸聯(lián)合內(nèi)分泌治療相比單純西醫(yī)治療前列腺癌有更佳的療效，表現(xiàn)在改善中醫(yī)證候評(píng)分，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間等[70-74]。而腎氣丸能顯著改善前列腺癌患者的下尿路癥狀進(jìn)而提高患者的生存質(zhì)量[75]。值得注意的是，研究表明補(bǔ)腎中藥具有雄激素樣或促雄激素樣作用，能直接或間接作用于睪丸的間質(zhì)細(xì)胞刺激睪酮分泌，而高睪酮水平能加重病情，甚則增加前列腺癌患者的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[76]。部分醫(yī)家基于“慎用補(bǔ)腎藥”的臨床實(shí)際，提出治療激素抵抗性前列腺癌“補(bǔ)脾可以代替補(bǔ)腎”“扶正即是祛邪”的理論，在經(jīng)典補(bǔ)氣方四君子湯的基礎(chǔ)上，加用陳皮、半夏以健脾燥濕，降氣化痰，取六君子湯方義加減治療晚期前列腺癌患者，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)六君子湯方中人參、茯苓、白術(shù)、甘草、陳皮、半夏皆有抗腫瘤的作用機(jī)制，而四君子湯可通過(guò)靶向PTGS2基因加強(qiáng)表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)前列腺癌的發(fā)展[36,77]。另有學(xué)者以隨機(jī)對(duì)照的方法開(kāi)展了調(diào)理脾胃法治療晚期前列腺癌的臨床研究，發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)理脾胃能顯著改善激素抵抗性前列腺癌患者的生活質(zhì)量，提高卡式評(píng)分、改善排尿癥狀、疼痛癥狀和軀體功能，延緩前列腺特異抗原增長(zhǎng)速度[78]。此外，古方頻數(shù)分析結(jié)果僅代表使用率的高低，并不能用來(lái)評(píng)價(jià)療效，本研究中當(dāng)歸貝母苦參丸的使用頻次為1，但已有相關(guān)研究表明其可以通過(guò)抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制遷移以及抑制腫瘤血管生成等多方面發(fā)揮抗腫瘤作用[79]。

對(duì)古方功能分類整理后發(fā)現(xiàn)歸屬補(bǔ)益劑最多，其次以祛濕劑和理血?jiǎng)橹?，以清熱祛濕劑、活血化瘀劑為多?jiàn)，說(shuō)明腫瘤疾病往往耗傷人體正氣，病情發(fā)展過(guò)程中易耗氣傷血導(dǎo)致津液代謝異常，而變生痰、濕、瘀、毒等病理產(chǎn)物，這為臨床治療前列腺癌以補(bǔ)虛為本，輔以清熱祛濕、活血化瘀的治療方法提供科學(xué)依據(jù)。更有歸屬于理氣劑的天臺(tái)烏藥散、金鈴子散，祛痰劑中的溫膽湯、二陳湯等，這些方劑的運(yùn)用不局限在前列腺癌這一種疾病，只要疾病發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)氣血兩虛、氣滯血瘀、痰濁等證候即可隨證加減應(yīng)用。古方-功能類別-證型的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化的結(jié)果表明在前列腺癌的古方應(yīng)用中，以補(bǔ)益劑為主，其中六味地黃丸與不同證型的關(guān)聯(lián)程度最高，其次有四君子湯、知柏地黃丸、腎氣丸等，說(shuō)明這些方劑適應(yīng)證的分布更為廣泛。

方劑頻數(shù)分析、功能分類以及網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)度的結(jié)果與證型頻數(shù)分析結(jié)果有所差異，但并不沖突，根據(jù)表2和表3的結(jié)果聯(lián)合分析，濕熱蘊(yùn)結(jié)證的頻次最高是由于對(duì)應(yīng)古方八正散、萆薢分清飲、萆薢勝濕湯及小薊飲子的總體使用頻率較高，而六味地黃丸加減可應(yīng)用于肝腎陰虛證、腎氣虛證、腎陰虛證及脾腎兩虛證等多個(gè)證型，故此方在現(xiàn)階段前列腺癌的治療中有最高的使用頻率，且在網(wǎng)絡(luò)圖中與不同證型有著最高的關(guān)聯(lián)度，結(jié)合古方功能分類以補(bǔ)益劑為主的結(jié)果，更能體現(xiàn)出前列腺癌的病機(jī)特點(diǎn)為虛實(shí)夾雜。

本研究基于中醫(yī)學(xué)辨證論治的特色對(duì)古方進(jìn)行篩選，是理、法、方、藥在臨床上的具體應(yīng)用的總結(jié)，但應(yīng)有一些不足之處，如在篩選文獻(xiàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)一些醫(yī)家應(yīng)用自擬方藥治療前列腺癌并開(kāi)展相關(guān)臨床研究[80-81]，這些經(jīng)驗(yàn)對(duì)前列腺癌的治療雖有一定借鑒價(jià)值，但自擬方的經(jīng)驗(yàn)亦來(lái)源于經(jīng)典古方，在古方基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，故本研究對(duì)此類方劑未予錄入。綜上，本文通過(guò)對(duì)中醫(yī)古方治療前列腺癌臨床經(jīng)驗(yàn)的梳理和總結(jié)可為古方治療前列腺癌現(xiàn)代臨床應(yīng)用提供一定參考和指導(dǎo)，對(duì)于前列腺癌的治療，筆者認(rèn)為臨床仍需開(kāi)展大樣本和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)作為療效判定的依據(jù)，并聯(lián)合運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)研究方法，探究其藥效學(xué)機(jī)制，以期為經(jīng)典古方治療前列腺癌的臨床應(yīng)用提供更全面的科學(xué)依據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突