姜言紅，田 穎，練佳穎，徐向青*

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014

2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

卒中是導(dǎo)致人類致死和致殘的主要疾病之一，而急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%，目前對(duì)于AIS的治療被國(guó)際廣泛承認(rèn)有效的是靜脈溶栓與機(jī)械取栓，但《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2018）》對(duì)二者的時(shí)間窗有嚴(yán)格限制，其中阿替普酶靜脈溶栓的時(shí)間窗規(guī)定在4.5 h以內(nèi)，尿激酶靜脈溶栓的時(shí)間窗在6 h以內(nèi)，機(jī)械取栓的時(shí)間窗在24 h以內(nèi)。由于我國(guó)國(guó)情限制，能夠通過(guò)這2種治療獲益的患者數(shù)量有限，個(gè)別患者入院治療時(shí)已為發(fā)病多天后，錯(cuò)過(guò)了溶栓、取栓的時(shí)間窗。而研究表明13.0%的患者在發(fā)病48～72 h內(nèi)病情依舊在進(jìn)展，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評(píng)分上升了1分或更多，其原因有進(jìn)展性腦卒中、顱內(nèi)壓升高、反復(fù)腦缺血等[1]。同時(shí)，此2種方法的治療效果與安全性仍在探索中。因此，研究用于治療或輔助治療AIS且安全性較強(qiáng)的藥物是醫(yī)患共同的迫切需求。

丹參類注射劑在我國(guó)心腦血管的治療方面長(zhǎng)期占有一席之地，其中丹參川芎嗪注射液（Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection，SLI）被《中國(guó)缺血性中風(fēng)中成藥合理使用指導(dǎo)規(guī)范》等多個(gè)中國(guó)權(quán)威指南推薦用于AIS的治療，其主要成分是鹽酸川芎嗪（2,3,5,6-四甲基吡嗪鹽酸鹽）和丹參素 [β-(3,4-二羥基苯基)乳酸]，輔料為甘油和注射用水。丹參素主要具有抗凝、抗血小板聚集、改善腦神經(jīng)損傷、清除自由基、抗炎等藥理作用[2]；川芎嗪的藥理作用與之相似[3]。目前大量應(yīng)用于臨床的SLI主要有吉林四長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)的威澳（5 mL×5支，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026448）與貴州拜特制藥有限公司生產(chǎn)的恤彤（5 mL×5支，國(guó)藥準(zhǔn)字H52020959）等。該藥在中國(guó)得到了廣泛的臨床研究，但是其臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)仍不足，尤其是2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局要求藥品廠家在說(shuō)明書增加可致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等警示，其安全性存疑。因此，對(duì)SLI進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)評(píng)估其有效性與安全性是有必要的。

本研究對(duì)SLI輔助西醫(yī)常規(guī)療法治療72 h內(nèi)AIS的有效性與安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析，旨在為SLI的臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 注冊(cè)信息

在Prospero注冊(cè)成功，注冊(cè)編號(hào)為CRD42021225911。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），包含已發(fā)表文獻(xiàn)和已注冊(cè)未發(fā)表文獻(xiàn)的試驗(yàn)，語(yǔ)言無(wú)限制。

1.2.2 研究對(duì)象 確診為AIS的患者，且開(kāi)始治療時(shí)發(fā)病時(shí)長(zhǎng)在72 h以內(nèi)，同時(shí)無(wú)顱腦出血情況。無(wú)國(guó)家、性別、年齡、種族等限制。

1.2.3 干預(yù)措施 SLI＋西醫(yī)常規(guī)治療（試驗(yàn)組）vs西醫(yī)常規(guī)治療（對(duì)照組）或SLI＋西醫(yī)常規(guī)治療（試驗(yàn)組）vs安慰劑＋西醫(yī)常規(guī)治療（對(duì)照組）。2組患者接受的西醫(yī)常規(guī)治療應(yīng)一致，其他基礎(chǔ)治療同樣一致。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 至少應(yīng)具備下列結(jié)局指標(biāo)中的1項(xiàng)：總有效率，2種神經(jīng)功能缺損評(píng)分，即NIHSS評(píng)分和1995年全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的中國(guó)腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表（China stroke scale，CSS），日常生活活動(dòng)能力評(píng)分（activity of daily living，ADL），血液流變學(xué)指標(biāo)（hemorheology），包括全血黏度高切值（whole blood high shear rate，HS）、全血黏度低切值（whole blood low shear rate，LS）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）、血漿黏度（plasma viscosity，PV）等，不良反應(yīng)。其中，臨床總有效率必須根據(jù)神經(jīng)功能缺損評(píng)分的變化計(jì)算得出，包括NIHSS、CSS和歐洲卒中量表（Eurpean stroke scale，ESS）。臨床總有效率評(píng)判指標(biāo)：基本痊愈，評(píng)分改善91%～100%；顯著進(jìn)步，評(píng)分改善46%～90%；進(jìn)步，評(píng)分改善18%～45%；無(wú)變化，評(píng)分改善0～17%。將基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步合并為有效，其余為無(wú)效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）常規(guī)治療里含有其他中成藥注射液，或含有高壓氧等特殊治療的文獻(xiàn)；（2）數(shù)據(jù)有嚴(yán)重錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表或抄襲的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)檢索

系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Sinomed）、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、Clinical Trails數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限均為各大數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)到2019年12月31日。采用主題詞加關(guān)鍵詞相結(jié)合的檢索方式，根據(jù)PICOS原則，設(shè)計(jì)患病人群（P）方面中文檢索詞為“卒中”“腦梗死”“腦梗塞”等37個(gè)與AIS相關(guān)的關(guān)鍵詞，英文檢索詞為“acute ischemic stroke”“brain infarction”等93個(gè)。干預(yù)措施（I）為方面“丹參川芎嗪”“丹參川芎嗪注射液”，英文檢索詞包括“Salvia miltiorrhiza and Ligustrazine”“danshen-chuanxiongqin”等8個(gè)SLI相關(guān)關(guān)鍵詞。

1.5 文獻(xiàn)篩選

將檢索的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.0文獻(xiàn)管理系統(tǒng)中進(jìn)行查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)。再由2個(gè)研究者獨(dú)立閱讀剩余文獻(xiàn)的題目和摘要，剔除不合格文獻(xiàn)。初篩后的文獻(xiàn)下載后進(jìn)一步閱讀全文，剔除不合格文獻(xiàn)。2個(gè)研究者對(duì)各自的納入文獻(xiàn)進(jìn)行比對(duì)，如有分歧，則通過(guò)討論或咨詢專業(yè)指導(dǎo)教師確定。

1.6 資料提取

確定最終納入文獻(xiàn)后2位研究者使用Microsoft Excel 2003建立表格分別進(jìn)行資料提取，資料不全或無(wú)法查找全文的文獻(xiàn)與研究者聯(lián)系獲取研究數(shù)據(jù)。提取完成后2個(gè)研究者對(duì)各自的提取數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)核查。

提取資料的條目包括：（1）第1作者、發(fā)表年份；（2）研究對(duì)象的基本特征，如治療組和對(duì)照組的入組例數(shù)、性別組成、平均年齡、發(fā)病時(shí)間、干預(yù)措施（包括SLI的劑量和頻次）、療程時(shí)長(zhǎng)等；（3）結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)；（4）影響偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵因素，包括資金來(lái)源。

1.7 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2位研究者分別采用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，偏倚包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等7項(xiàng)內(nèi)容。每項(xiàng)均可被評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“風(fēng)險(xiǎn)不確定”。研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，如有分歧則通過(guò)討論或咨詢專業(yè)指導(dǎo)教師確定。

1.8 統(tǒng)計(jì)分析

收集的數(shù)據(jù)由Review Manager 5.4和Stata 14進(jìn)行綜合和分析。通過(guò)z檢驗(yàn)評(píng)價(jià)效應(yīng)值：對(duì)于總有效率、不良反應(yīng)等二分類變量，采用危險(xiǎn)度比值（risk ratio，RR）作為效應(yīng)值。對(duì)于NIHSS、CSS、ADL、血液流變學(xué)等連續(xù)性變量，采用均數(shù)差（mean difference，MD）和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standard mean difference，SMD）作為效應(yīng)值。軟件計(jì)算各效應(yīng)量的95%可信區(qū)間（95%CI）。異質(zhì)性分析則使用Cochrane Q法及I2法。若I2＜50%、P＞0.1表明各文獻(xiàn)間的同質(zhì)性較好，進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析；反之即表示異質(zhì)性的存在，使用敏感性分析、亞組分析、Meta回歸等方法推斷異質(zhì)性的來(lái)源，分析可能原因，如入院時(shí)病情嚴(yán)重程度、用藥劑量等，對(duì)異質(zhì)性來(lái)源的文獻(xiàn)予以剔除，并對(duì)剩余文獻(xiàn)采用固定效應(yīng)模型分析。若找不到異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型處理數(shù)據(jù)。若某結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)＞10篇，繪制漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

共檢索相關(guān)文獻(xiàn)合計(jì)1936篇，初篩后剩余422篇，閱讀全文評(píng)估后，最終納入52篇文獻(xiàn)，均為中文。篩選流程圖見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入的52項(xiàng)RCTs[4-55]，包括51個(gè)開(kāi)放對(duì)照試驗(yàn)[4-45,47-55]和1個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[46]，均在中國(guó)進(jìn)行，且均為雙臂RCTs。所有研究共涉及5182例受試者，其中試驗(yàn)組2598例、對(duì)照組2584例。受試者的年齡為38～93歲，男女比例為1.38∶1，所有研究的基線均有可比性。納入研究的基本信息見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 隨機(jī)序列生成 24項(xiàng)[4,6,8-9,11,13-16,23-27,29,36,40-41,43-44,48-49,52,55]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，2項(xiàng)研究[28,46]采用分層隨機(jī)法，1項(xiàng)研究[30]采用抽簽法，均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。其余25項(xiàng)未提及隨機(jī)方案，均評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不確定”。

2.3.2 分配隱藏 所有研究均未描述分配隱藏方法，均評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不確定”。

2.3.3 對(duì)研究對(duì)象、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法 所有研究均未提及盲法設(shè)置，但SLI為淺黃色至棕紅色澄明液體，液體顏色較明顯，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)研究對(duì)象和研究者的盲法，故除了勞一等[46]的研究有安慰劑可評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不確定”，其他研究均評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening process

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic features of included literatures

續(xù)表1

2.3.4 對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法 所有研究均未提及，均評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不確定”。

2.3.5 結(jié)果數(shù)據(jù)完整性 2項(xiàng)研究[5,50]報(bào)道了退出病例，但缺失數(shù)據(jù)不影響結(jié)果分析，均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他研究未報(bào)道，均評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)不確定”。

2.3.6 選擇性報(bào)告 3項(xiàng)研究[13-14,50]未報(bào)道所有預(yù)先指定的主要結(jié)局指標(biāo)，為“高風(fēng)險(xiǎn)”，其余研究難以判斷是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，為“風(fēng)險(xiǎn)不確定”。

2.3.7 其他偏倚 所有研究無(wú)其他偏倚來(lái)源，均評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。具體質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 35項(xiàng)[4,6,10-15,17-18,20,24-28,31-33,35-37,39-44,46-48,50-51,53-54]研究報(bào)道總有效率，均為SLI+西醫(yī)常規(guī)治療vs西醫(yī)常規(guī)治療，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝0＜50%，且Q檢驗(yàn)的P＝0.95＞0.1，提示RCTs之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以選擇固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示總有效率 [RR＝1.24，95% CI（1.21，1.28），P＜0.000 01]，提示SLI輔助西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)72 h內(nèi)AIS總有效率的治療效果是優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。森林圖和漏斗圖見(jiàn)圖3、4。

圖2 納入研究產(chǎn)生的偏倚風(fēng)險(xiǎn)Fig.2 Risk of bias arising from inclusion studies

圖3 總有效率的Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot of total effective rate

漏斗圖（圖4）不完全對(duì)稱，基于漏斗圖進(jìn)行Begg偏倚檢驗(yàn)，Z＝3.69，Pr＞|z|＝0.00＜0.05，說(shuō)明本研究的35篇文獻(xiàn)存在較大的發(fā)表偏倚。通過(guò)剪補(bǔ)法對(duì)非對(duì)稱漏斗圖進(jìn)行處理，剪補(bǔ)前的固定效應(yīng)模型及隨機(jī)效應(yīng)模型的logrr值均為0.200，其95% CI均為（0.170，0.230）。剪補(bǔ)疊代后logrr變?yōu)?.166，補(bǔ)充的研究數(shù)保持在15個(gè)，其95% CI均為（0.140，0.193）。剪補(bǔ)前后固定效應(yīng)模型及隨機(jī)效應(yīng)模型95% CI均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明其結(jié)果穩(wěn)定。如圖5所示，圖中正方形的15個(gè)點(diǎn)表示未來(lái)需要納入文獻(xiàn)的效應(yīng)量情況，結(jié)合以上的漏斗圖可知需要繼續(xù)納入15篇文獻(xiàn)，就可以保證漏斗圖的對(duì)稱，消除發(fā)表偏倚。

圖4 總有效率的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig.4 Funnel chart of publication bias analysis of total effective rate

圖5 總有效率的剪補(bǔ)法Fig.5 Filled funnel plot of total effective rate

2.4.2 NIHSS評(píng)分 32項(xiàng)[6-7,9-13,16,18-24,26,28-30,33,35,38,40-41,43-45,47-49,51-52]研究報(bào)道了NIHSS評(píng)分的改善情況，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢 驗(yàn)，I2＝93%＞50%，且Q檢驗(yàn)的P＜0.000 01，提示本研究選擇的文獻(xiàn)存在較強(qiáng)的異質(zhì)性，依次剔除每篇研究后未找到明顯的異質(zhì)性來(lái)源。高度懷疑引起異質(zhì)性的原因是治療前的病情嚴(yán)重程度或SLI的劑量或發(fā)病時(shí)長(zhǎng)，采用Meta回歸分析異質(zhì)性來(lái)源。以治療前的NIHSS評(píng)分均值為分組依據(jù)，0～1分為正常或近乎正常，1～4分為輕度卒中，5～15分為中度卒中，15～20分為中-重度卒中，21～42分為重度卒中，最終分為中度、中-重度、重度3個(gè)組。以發(fā)病時(shí)長(zhǎng)為24、48、72 h內(nèi)為分組依據(jù)分為3個(gè)組。以治療前的NIHSS評(píng)分分組、SLI的劑量、發(fā)病時(shí)長(zhǎng)為協(xié)變量，以MD為應(yīng)變量，進(jìn)行Meta回歸分析，模型的F統(tǒng)計(jì)量為0.44，P＝0.727 1＞0.05，模型無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3種協(xié)變量對(duì)合并效應(yīng)量的影響均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)法解釋異質(zhì)性來(lái)源。懷疑異質(zhì)性來(lái)源為其他因素，如患者的動(dòng)脈粥樣硬化程度、年齡等。選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，提示SLI輔助西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)NIHSS評(píng)分的改善程度的影響優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMDNIHSS＝-3.62，95% CI（-4.37，-2.87），P＜0.000 01]。森林圖見(jiàn)圖6，漏斗圖見(jiàn)圖7。

圖6 NIHSS評(píng)分改善情況的Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analysis forest plot of NIHSS improvement

圖7 NIHSS評(píng)分改善情況的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig.7 Funnel chart of publication bias analysis of NIHSS improvement

2.4.3 CSS評(píng)分 8項(xiàng)研究[17,31-32,34,36,44,53-54]報(bào)道了CSS評(píng)分的改善狀況，經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝0＜ 50%，且Q檢驗(yàn)的P＝0.99＞0.1，提示本研究選擇的文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故選擇固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示SLI輔助西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)CSS評(píng)分改善程度優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝-5.65，95% CI（-6.46，-4.85），P＜0.000 01]。森林圖見(jiàn)圖8。

圖8 CSS評(píng)分改善情況的Meta分析森林圖Fig.8 Meta-analysis forest plot of CSS improvement

2.4.4 ADL評(píng)分 16項(xiàng)[5,7,10,19-20,22,24,26,28,32-34,41,44,47,52]研究報(bào)道了治療前后2組ADL-Barthel評(píng)分的改善狀況，用于評(píng)估日常生活活動(dòng)能力的改善程度。經(jīng)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2＝97%＞50%，且Q檢驗(yàn)的P＜0.1，提示本研究選擇的文獻(xiàn)存在較強(qiáng)的異質(zhì)性。進(jìn)行敏感性分析，多篇文獻(xiàn)對(duì)Meta分析的結(jié)果造成較大干擾，經(jīng)逐項(xiàng)篩查后依然I2＞50%，未發(fā)現(xiàn)明顯異 質(zhì)性來(lái)源，考慮可能為入院時(shí)病情嚴(yán)重程度等因素所造成的。以治療前的ADL評(píng)分均值為分組依據(jù)，61～99分屬于輕度依賴，41～60分屬于中度依賴，40分及以下屬于重度依賴，最終分為中度、重度2組。以治療前的ADL評(píng)分分組作為協(xié)變量，MD為應(yīng)變量，進(jìn)行Meta回歸分析，P＝0.96＞0.05，提示入院前的ADL評(píng)分并非異質(zhì)性來(lái)源，考慮異質(zhì)性來(lái)源可能是患者的動(dòng)脈粥樣硬化程度、年齡等因素。選擇隨機(jī)效應(yīng)進(jìn)行Meta分析，SMD＝12.41，95% CI（8.60，16.22），P＜0.000 01，說(shuō)明SLI＋西醫(yī)常規(guī)組在提高日常生活活動(dòng)能力方面優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)組，森林圖見(jiàn)圖9，漏斗圖見(jiàn)圖10。

2.4.5 血液流變學(xué)指標(biāo)

（1）全血黏度高切值、纖維蛋白原、血漿黏度、血小板聚集率：7項(xiàng)研究[14,16,27-28,40,52,55]報(bào)道了全血黏度高切值，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2＝97.3%，P＝0.000＜0.01。9項(xiàng)研究[9,14,16,24,27-28,41,45,49]報(bào)道了纖維蛋白原，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2＝98.5%，P＝0.000＜0.01。8項(xiàng)研究[16,24,27,40-41,45,52,55]報(bào)道了血漿黏度，I2＝97.9%，P＝0.000＜0.01。5項(xiàng)研究[14,27-28,41,52]報(bào)道了血小板聚集率，I2＝99.8%，P＝0.000＜0.01。以上指標(biāo)文獻(xiàn)異質(zhì)性較強(qiáng)，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，2組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，全血黏度高切值[SMD＝-1.18，95% CI（-1.81，-0.55），P＝0.000＜0.01]，纖維蛋白原[SMD＝-0.87，95% CI（-1.31，-0.43），P＝0.000＜0.01]，血漿黏度[SMD＝-0.40，95% CI（-0.56，-0.25），P＝0.000＜0.01]，血小板聚集率[SMD＝-0.11，95% CI（-0.15，-0.08），P＝0.000＜0.01]，說(shuō)明SLI＋西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)降低4項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)的程度優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。

（2）全血黏度低切值：7項(xiàng)研究[14,16,27-28,40,52,55]報(bào)道了全血黏度低切值，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2＝33.3%＜50%，P＝0.174＞0.01，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，MD＝-1.42，95% CI（-1.73，-1.12），P＝0.000＜0.01，說(shuō)明SLI＋西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)降低全血黏度低切值的程度優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

前4項(xiàng)指標(biāo)的總隨機(jī)效應(yīng)森林圖見(jiàn)圖11，全血黏度低切值的固定效應(yīng)分析森林圖見(jiàn)圖12。

圖9 ADL評(píng)分改善情況的Meta分析森林圖Fig.9 Meta-analysis forest plot of of ADL improvement

圖10 ADL評(píng)分改善情況的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Fig.10 Funnel chart of publication bias analysis of ADL improvement

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 22項(xiàng)[7-8,10,14,20,22-23,28,30,32,35,37,39-42,44,46-48,51,54]研究報(bào)道了臨床不良反應(yīng)，其中6項(xiàng)研究[14,37,42,44,48,54]報(bào)道2組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，16項(xiàng)[7-8,10,20,22-23,28,30,32,35,39-41,46-47,51]研究報(bào)道有不良反應(yīng)發(fā)生。治療組嚴(yán)重不良反應(yīng)有顱內(nèi)出血1例，溶栓后血管再閉塞1例[46]，轉(zhuǎn)氨酶增高2例[23]；一般不良反應(yīng)有皮疹14例，其他器官出血9例，胃腸道反應(yīng)6例，一過(guò)性頭痛4例，體溫異常1例，頭暈2例，血壓偏低1例。對(duì)照組嚴(yán)重不良反應(yīng)有顱內(nèi)出血2例，溶通后血管再閉塞2例[8,46]，導(dǎo)致病情惡化的肺部感染1例[32]，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例[35]；一般不良反應(yīng)有其他器官出血9例，皮疹5例，胃腸道反應(yīng)7例，體溫異常1例，頭暈1例。將這2項(xiàng)研究的不良反應(yīng)發(fā)生事件作為二分類資料進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2＝0，Q檢驗(yàn)的P＝0.65＞0.1，各研究間異質(zhì)性不大，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示 RR＝1.34，95% CI（0.87，2.06），P＝0.18＞0.01，提示2組在安全性上無(wú)顯著性差異。不良反應(yīng)情況森林圖見(jiàn)圖13。

3 討論

本研究對(duì)SLI輔助治療AIS的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入了52篇文獻(xiàn)并全為RCT，治療效果方面，Meta分析結(jié)果顯示AIS患者應(yīng)用SLI輔助西醫(yī)常規(guī)治療（試驗(yàn)組）的整體效果較單純應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)治療（對(duì)照組）好。其中試驗(yàn)組總有效率較對(duì)照組高，試驗(yàn)組的NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分、ADL評(píng)分、多種血液流變學(xué)指標(biāo)的改善程度優(yōu)于對(duì)照組。安全性方面，試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。這與目前的循證文獻(xiàn)結(jié)論一致[56-62]。

本研究與上述7篇文獻(xiàn)相較的不同點(diǎn)在于：（1）完善了檢索方式。①增加了檢索關(guān)鍵詞：擴(kuò)大了患病人群（P）方面的檢索關(guān)鍵詞，中文參考《全國(guó)版RC020-ICD-10診斷編碼》、維普的同義詞擴(kuò)展等，由上述文獻(xiàn)中最多的20個(gè)關(guān)鍵詞[58]擴(kuò)大至37個(gè)，如“缺血性腦血管病”；英文參考Mesh和Extree主題詞表，由20個(gè)關(guān)鍵詞[58]擴(kuò)大至93個(gè)，如“brain vascular disorders”。干預(yù)措施（I）方面的英文檢索詞也以同種方式進(jìn)行了擴(kuò)大。②增加了檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：將獲取全球?qū)W術(shù)信息的權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)Web of Science納入檢索，另外為防止遺漏已有試驗(yàn)結(jié)果而未見(jiàn)刊的文獻(xiàn)，將中美兩國(guó)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站ChiCTR和Clinical Trails也納入檢索。此前文獻(xiàn)均未對(duì)以上3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。③檢索時(shí)間的延長(zhǎng)：檢索時(shí)間由2018年4月[57]延長(zhǎng)至2019年12月底。綜上所述，本研究的檢索方式較前有所改善，檢索范圍擴(kuò)大。（2）納入了更多研究：由30篇RCTs[57]增加至52篇。（3）增加了結(jié)局指標(biāo)：將以上文獻(xiàn)均未單獨(dú)納入結(jié)局指標(biāo)的CSS評(píng)分的改善程度進(jìn)行Meta分析，該評(píng)分即腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995），由全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議提出，是斯堪的納維亞卒中量表（Scandivian stroke scale，SSS）的改良版，目前仍是除NIHSS之外我國(guó)最常用最重要的神經(jīng)功能缺損量表之一。（4）將發(fā)病72 h設(shè)為納入標(biāo)準(zhǔn)：除向玉[58]的研究外，其余研究均未將發(fā)病時(shí)間設(shè)定為納入標(biāo)準(zhǔn)。本研究將發(fā)病72 h內(nèi)啟動(dòng)治療設(shè)為納入標(biāo)準(zhǔn)，一方面能夠不漏除未說(shuō)明急慢性，但實(shí)際上為急性的缺血性卒中的文獻(xiàn)，另一方面能夠篩除主題為急性缺血性卒中但發(fā)病時(shí)間已過(guò)長(zhǎng)，可能對(duì)治療效果產(chǎn)生較大影響的文獻(xiàn)。

圖11 血液流變學(xué)的Meta分析森林圖Fig.11 Meta-analysis forest plot of hemorheology

圖12 全血黏度低切值的Meta分析森林圖Fig.12 Meta-analysis forest plot of low tangent value of whole blood viscosity

圖13 不良反應(yīng)情況的Meta分析森林圖Fig.13 Meta-analysis forest plot of adverse reactions

本研究的局限性在于：（1）納入的文獻(xiàn)中有數(shù)篇單組樣本量＜30，無(wú)多中心研究，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法，大部分文獻(xiàn)質(zhì)量較低，影響結(jié)論的可靠性。（2）納入的文獻(xiàn)中，報(bào)道NIHSS 評(píng)分、ADL評(píng)分及部分血液流變學(xué)等指標(biāo)的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，部分結(jié)局指標(biāo)采用敏感性分析、Meta回歸分析等方法依然未能降低異質(zhì)性，最終采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，考慮可能與患者自身健康狀況或納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低有關(guān)，結(jié)果的準(zhǔn)確性可能受影響。（3）本研究?jī)H通過(guò)電子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，可能存在文獻(xiàn)納入不全和文獻(xiàn)選擇性偏倚。（4）納入的文獻(xiàn)均為在中國(guó)進(jìn)行的試驗(yàn)，發(fā)表語(yǔ)言均為中文，考慮與該藥未在國(guó)外上市有關(guān)，但可能存在一定的語(yǔ)言偏倚與地域偏倚。（5）檢索關(guān)鍵詞過(guò)多、檢索范圍過(guò)廣可能是引起部分納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低的原因，檢索方式與文獻(xiàn)篩選方法需要再斟酌。（6）報(bào)道了不良反應(yīng)的研究不到研究總數(shù)的1/2，可見(jiàn)納入研究一部分在觀測(cè)指標(biāo)的設(shè)計(jì)上存在缺陷。

本研究發(fā)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道[8,46]了較為嚴(yán)重的顱內(nèi)出血，但其西醫(yī)常規(guī)治療中包含了增大顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的靜脈溶栓，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。參考專家共識(shí)[63]，若患者進(jìn)行了溶栓或取栓治療，應(yīng)將給予SLI的時(shí)機(jī)推遲到溶栓或取栓24 h后復(fù)查顱腦CT無(wú)出血后，應(yīng)用后也應(yīng)密切關(guān)注患者有無(wú)顱內(nèi)出血的癥狀體征。另外，皮疹的發(fā)生方面，治療組發(fā)生14例，占總例數(shù)的0.54%，對(duì)照組僅為3例，占總例數(shù)的0.12%，這可能是因?yàn)榇ㄜ亨旱陌肟乖再|(zhì)易引起人體的變態(tài)反應(yīng)，或是中藥提取物中存在較多雜質(zhì)[64]。

綜上所述，SLI輔助治療AIS的療效有一定臨床證據(jù)的支持，且安全性高。未來(lái)仍需要大樣本、多中心、盲法完善的RCTs繼續(xù)證實(shí)SLI輔助治療AIS的臨床效果的可靠性，規(guī)范對(duì)臨床不良反應(yīng)的報(bào)告以進(jìn)一步評(píng)估該藥的安全性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突