方 銳，周 月，于明坤，陳凱飛，楊 勇，劉 萍，林宏遠，柴 玲，李思瑤，徐文峰，梅志剛*，葛金文*

1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410208

2.北京中醫(yī)藥大學 循證醫(yī)學中心，北京 100029

3.浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053

4.浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007

5.上海市（復旦大學附屬）公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201514

6.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

據(jù)報道，截至2019年全球高血壓（hypertension）患者人數(shù)攀升至12.8億[1]；中國高血壓調查研究顯示，2012—2015年我國年齡≥18歲的人群高血壓患病率為27.9%，年齡≥75歲的人群高血壓患病率高達59.8%[2]。美國終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）患者中約有24%的原發(fā)病是高血壓[3]；而在我國，高血壓持續(xù)5～10年后，未經(jīng)治療者尿蛋白發(fā)生率42%，約25%患者會出現(xiàn)早期腎損害（early renal damage，ERD），而年齡≥70歲且合并慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）III期及以上者高達30%[4-5]。由于降壓藥的日漸廣泛運用，歸因于高血壓引發(fā)的心腦血管并發(fā)癥有所緩解，但高血壓合并腎損害較心、腦等其他靶器官損害的發(fā)生更為早期且隱匿[6]，目前關注高血壓合并腎損害的研究較心、腦損害更少。我國高血壓早期腎損害（hypertensive early renal damage，HT-ERD）的發(fā)病率隨人口老齡化逐年遞增，早期篩查和有效防控HT-ERD顯得越來越緊迫。

當前，對于HT-ERD的降壓靶目標值及降壓藥物的選擇，國內外臨床指南均未明確提及；現(xiàn)階段用于控制HT-ERD的主要措施是運用適量的降壓藥，控制血壓并減少腎臟的高灌注與高濾過。在高血壓常用6大類降壓藥物中，有I類研究證據(jù)表明，經(jīng)5～12個月的治療，血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素II受體阻滯劑（angiotensin II receptor blocker，ARB）或鈣通道拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）不僅有利于腎臟保護，還可以減少高血壓相關的卒中、心血管事件的發(fā)生率及病死率[7-9]。雖然上述藥物在改善ERD方面效果確切，但也明顯存在不良反應或禁忌癥，如引起血鉀升高，進而導致腎損害進一步加重，亦或引發(fā)藥物性咳嗽、頭痛、心跳加快等其他副作用[10]。

近年來，基于中醫(yī)“治未病”思想及“辨證論治”原則，開展HT-ERD中醫(yī)藥治療措施的發(fā)掘研究，尋找安全、有效的中藥、中醫(yī)適宜技術聯(lián)合干預HT-ERD及其高危人群發(fā)病成為國內學者研究的新焦點[11]。中醫(yī)藥辨證論治HT-ERD在改善臨床癥狀、降低尿β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、N-乙酞-β-D-氨基葡萄糖苷（N-acetyl-β-D-glucosa- minidase enzyme，NAG）酶、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血尿酸、24 h尿蛋白定量（24 h-urine protein quantification，24 h-UPRO）等生化指標上效果明顯[12]。目前，中藥辨證治療HT-ERD的證據(jù)缺乏系統(tǒng)歸納，而循證醫(yī)學證據(jù)評價為衛(wèi)生保健決策提供了科學的方法；因此，本研究梳理了國內外發(fā)表的中藥治療HT-ERD的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），采用系統(tǒng)評價與Meta分析，篩選出方法學質量可靠、證據(jù)等級較高的中醫(yī)辨證論治HT-ERD具體方藥，評價其臨床療效與安全性，以期為制定HT-ERD中醫(yī)藥防控方案提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)（SinoMed）、Web of Science、PubMed、Embase與Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括主題詞（“中醫(yī)”O(jiān)R“中西醫(yī)結合”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中成藥”“草藥”O(jiān)R“湯藥”）AND（“眩暈”O(jiān)R“頭痛”O(jiān)R“水腫”O(jiān)R“腰痛”O(jiān)R“虛勞”）AND（“高血壓早期腎損害”O(jiān)R“高血壓腎損傷”O(jiān)R“腎功能不全”O(jiān)R“慢性腎臟病（CKD）1期”O(jiān)R“慢性腎臟?。–KD）2期”）AND（“隨機”O(jiān)R“對照”O(jiān)R“分組”）等。英文主題詞選取“hypertension，renal”“hypertension，renovascular”“hypertensive renal damage/injury”“medicine，Chinese traditional”“drugs，Chinese herbal”“randomized controlled trial”等。檢索時間為建庫至2020年12月。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫具體情況采用主題詞、關鍵詞、摘要或全文檢索等方式以保證檢索的全面性，以PubMed為例，文獻檢索策略如下。

#1 (Integrative Medicine [MeSH Terms]) OR (chinese medicine [Title/Abstract]) OR (Drugs,Chinese herbal [Mesh Terms]) OR (Chinese drugs,Plant [Mesh Terms]) OR (Plant extracts,Chinese [Mesh Terms]) OR (Chinese patent medicine [Title/Abstract])。

#2 (randomized controlled trial [Publication Type]) OR (controlled clinical trial [Publication Type]) OR (randomized [Title/Abstract]) OR (Randomly [Title/Abstract]) OR (Randomization [Title/Abstract]) OR (RCT [Title/Abstract]) OR (trial [Title/Abstract]) OR (groups [Title/Abstract]) OR (allocat*[Title/Abstract]) OR (blind procedure [Title/Abstract]) OR (Crossover procedure [Title/Abstract]) OR (Title/Abstract) OR (Single blind [Title/Abstract]) OR (Double blind [Title/Abstract]) OR (blind [Title/Abstract])。

#3 [(Hypertension [MeSH Terms]) OR (High Blood Pressures [MeSH Terms])] AND [(Hypertension, Renal [MeSH Terms]) OR (Hypertension,Renovascular [MeSH Terms]) OR (Renal Insufficiency,Chronic [MeSH Terms]) OR (Hypertensive Renal damage [Title/Abstract])]。

#4 ("1000/1/1"[Date-Publication]: "2020/12/31" [Date-Publication])。

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4。

1.2 納入研究遴選標準

1.2.1 研究文獻類型與設計 文獻的發(fā)表類型包括期刊論文、學位論文、專利文獻、技術標準、會議論文與科技報告（僅有摘要除外）等；發(fā)表語言不限。文獻要求為全文發(fā)表的RCT（無盲法設計者可不排除，但隨機序列為隨機數(shù)字表、電腦生成隨機數(shù)字或抽簽、擲骰子/硬幣等方式隨機產生）；具有明確的中藥辨證（排除中藥注射液、針灸推拿、護理等）干預措施、治療療程、客觀化觀察指標、效果判定標準且呈現(xiàn)了較為全面的數(shù)據(jù)資料；同時兩組數(shù)據(jù)基線可比。

排除研究設計有明顯缺陷、統(tǒng)計方法明顯不當?shù)奈墨I；以及重復發(fā)表或數(shù)據(jù)重復的研究（前者保留第1篇，后者保留數(shù)據(jù)最全的1篇）。

1.2.2 研究對象 符合高血壓的診斷標準[6]，即在未使用降壓藥物的情況下，血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg＝133 Pa）和（或）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mm Hg；或繼往經(jīng)臨床醫(yī)生診斷為高血壓，且正在服用降壓藥物者。同時合并出現(xiàn)ERD者[7,13-15]。但需排除：①合并心肌梗死、心力衰竭、呼吸衰竭、腦出血、尿毒癥或腎衰期等嚴重心腦、呼吸疾病等；②合并有肝臟或造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；③糖尿病或痛風或結締組織疾病引發(fā)的腎損害者。辨證分型可參照《中藥新藥臨床研充指導原則》與《慢性腎臟病常見兼證的中醫(yī)辨證與治療》[16-17]。

1.2.3 干預措施 對照組為降壓藥治療（主要包括CCB、ACEI或ARB等），治療組在對照組基礎上聯(lián)合中藥辨證（經(jīng)方、自擬方或復方中藥制劑等）治療，或同時給予中藥模擬劑。

1.2.4 結局指標 主要療效評價指標為微量白蛋白（micro-albumin，mALB）、β2-MG，次要指標為Scr、BUN、胱抑素-C（cystatin-C，Cys-C）、診室血壓，安全性指標為不良反應相關性觀察指標（肝、腎功能等）。

1.3 文獻資料提取

由2位研究者先后交換整理、核查納入文獻的資料；對納入存疑的試驗研究，經(jīng)過充分研討后，或請通信作者裁決是否納入。首先將檢索的文獻導入Note Express進行查重，然后閱讀文獻的標題和摘要進行初篩，排除僅有摘要的會議論文、綜述、動物或細胞實驗等文獻，對可能符合納入標準的文獻進一步閱讀全文進行再次復篩，剔除非RCT、不符合診斷標準、無中藥干預（干預時間和措施不明確）、Jadad評分＜4的文獻，最后進行文獻資料的提取。內容包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的基線特征和干預措施；③偏倚風險評價的關鍵要素；④所關注的結局指標及其測量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻方法學質量評價

由2位研究者獨立評價文獻的方法學質量，并交叉核實結果。使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊中的質量評價方法統(tǒng)一對納入的干預試驗展開評判，首先采取改良Jadad量表對RCT文獻進行評分（1～3分視為低質量，4～7分視為高質量）；評分≥4的文獻作為下一步納入分析的證據(jù)資料。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價員手冊中的Risk of Bias工具[18]對納入研究的隨機序列的產生，分配隱藏、受試者、研究人員及結局評價者的盲法，不完整結局報告，選擇性結局報告和其他偏倚等方面進行偏倚風險評估，其中其他偏倚包括是否具備明確的納入、排除標準，基線資料是否可比等。對于上述每個條目作出“低偏倚風險”“高偏倚風險”“偏倚風險不確定”的判斷。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）為療效分析統(tǒng)計量；計量資料采用±s為療效分析統(tǒng)計量，各效應量均以95% CI表示。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗（檢驗水準為α＝0.10）。當各結果間有統(tǒng)計學同質性（P＞0.10，I2＜50%）時，采用固定效應模型進行Meta分析；若納入研究存在異質性（P≤0.10，I2≥50%）時，采用隨機效應模型，并分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析或敏感性分析。若針對某一結局指標納入文獻量≥10篇，可繪制漏斗圖以判斷是否存在發(fā)表偏倚或小樣本效應。

2 結果

2.1 文獻檢索與篩選結果

初檢共提取相關文獻883篇，剔重后閱讀文題及摘要705篇，排除綜述、驗案報道、證候分布與證候-生物學指標相關性分析、基礎實驗及其他不符合疾病診斷等研究514篇，余下191篇進一步閱讀全文復篩，最終納入24篇Jadad評分≥4的RCT研究進行定量與定性分析[10,19-41]。參照PRISMA 2020 Flow Diagram繪制納入文獻篩選流程（圖1）。

2.2 納入文獻的基本特征

共納入24項研究[10,19-41]，樣本總數(shù)為2268例；年齡均值跨度為33.70～70.27歲。所有研究干預措施均為辨證論治給予經(jīng)方、自擬方或復方中藥制劑或中藥模擬劑等＋常規(guī)降壓治療 [主要為CCB或（和）ACEI或（和）ARB]vs常規(guī)降壓治療；涉及9個證型 [主要證型有陰虛陽亢（火旺）、腎（氣）虛血瘀、腎陽虛（脾腎陽虛）、脾腎氣虛證、氣陰兩虛、陰陽兩虛與肝腎陰虛證]，給予經(jīng)方、中成藥或自擬方共計20首。療程為2周至12個月不等；大部分研究均報告了腎功能相關指標mALB、β2-MG、Scr、BUN、Cys-C與診室血壓的改善；17個研究報告了不良反應發(fā)生情況。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質量評價

圖1 納入文獻篩選流程Fig.1 Screening process of included literature

納入的24項研究[10,19-41]中，所有研究均表述其采用了隨機數(shù)字表或者計算機隨機產生隨機序列；但具體的隨機分配隱藏的方案均描述不詳（僅有5項研究[21,25,28,38,40]描述其分組隱藏采用密封信封法，或隨機化信函，或藥房控制）。在盲法設置方面，只 有5項研究[19,25,28,34,38]表明其設置了安慰劑或模擬藥，或對研究者（可能同時為分析統(tǒng)計者）與患者設置雙盲。所納入的24項研究[10,19-41]均有明確的納入和排除標準，通過文字或數(shù)據(jù)描述了試驗組和對照組基線可比；且均描述了患者失訪、退出的情況。總體來看，除了盲法的設置與隨機分配隱藏存在不確定或較高風險外，不完整結局數(shù)據(jù)、選擇性報告研究結果和其他偏倚方面的偏倚風險可能性較小。整體文獻質量均屬于中、高質量研究水平。納入文獻的方法學質量評估見圖2、3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 mALB 19項研究[10,20,22-28,30-33,35,37-41]報道了中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療HT-ERD的尿mALB水平比較。因各試驗結果間存在統(tǒng)計學異質性（P＝0.000 2，I2＝63%），故采用隨機效應模型對效應量進行數(shù)據(jù)合并。18項研究（因1項研究[32]數(shù)據(jù)存在明顯偏差未予合并）Meta分析結果顯示，在改善HT-ERD的尿mALB水平方面，中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療的療效明顯優(yōu)于單純降壓藥 [MD＝-4.59，95% CI（-5.51，-3.68），P＜0.000 01]（圖4）。采用敏感性分析，通過逐篇排除法，發(fā)現(xiàn)尿mALB異質性來源有3項研究[22,32,35]。

2.4.2 β2-MG 19項研究[19,22-24,26-30,32-41]報道了中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療HT-ERD的β2-MG水平比較。因各試驗結果間存在異質性（血β2-MG，P＜0.000 01，I2＝84%；尿β2-MG，P＜0.000 01，I2＝87%），故采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結果（圖5）顯示，在改善HT-ERD的β2-MG水平方面，中藥辨證聯(lián)合降壓藥的療效明顯優(yōu)于單純降壓藥 [血β2-MG，MD＝-0.75，95% CI（-0.95，-0.55），P＜0.000 01；尿β2-MG，MD＝-0.06，95% CI（-0.09，-0.02），P＝0.000 8]。經(jīng)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)其異質性來源分別為血β2-MG有3項研究[19,22,36]，尿β2-MG有2項研究[24,39]。

表1 納入研究的基本情況Table 1 Basic characteristics of included studies

圖2 納入文獻的方法學質量評估各項比例Fig.2 Ratio of literature methodology quality assessment of included studies

圖3 文獻方法學質量評估概括圖Fig.3 Summary diagram of literature methodology quality assessment

圖4 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的mALB Meta分析Fig.4 mALB Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

圖5 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的β2-MG Meta分析Fig.5 β2-MG Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

2.4.3 Scr 共納入9項研究[10,22,24,27-29,31,34,36]。經(jīng)異質性檢驗，各試驗結果間存在統(tǒng)計學異質性（P＝0.002，I2＝67%）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與單純降壓藥治療比較，中藥辨證聯(lián)合降壓藥可顯著降低HT-ERD患者的Scr水平 [MD＝-6.05，95% CI（-8.69，-3.41），P＜0.000 01]（圖6）。通過逐篇剔除產生異質性來源的文獻進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)其異質性來源有2項研究[22,36]。

2.4.4 BUN 共納入7項研究[10,24,28,29,31,34,36]。經(jīng)異質性檢驗，各試驗結果間異質性較為明顯（P＜0.000 01，I2＝97%）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與單純降壓藥治療比較，中藥辨證聯(lián)合降壓藥可明顯降低HT-ERD患者的BUN水平 [MD＝-1.77，95% CI（-2.88，-0.65），P＝0.002＜0.01]（圖7）。經(jīng)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)其異質性來源有2項研究[24,36]。

2.4.5 Cys-C 共納入12項研究[19,21-23,25-27,29,30-32,34]。經(jīng)異質性檢驗，各試驗結果間異質性較大（P＜0.000 01，I2＝87%）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，與單純降壓藥治療比較，中藥辨證聯(lián)合降壓藥可顯著降低HT-ERD患者的Cys-C水平 [MD＝-0.30，95% CI（-0.44，-0.17），P＜0.000 1]（圖8）。通過逐篇排除法，發(fā)現(xiàn)其異質性來源有4項研究[19,22-23,27]。

2.4.6 診室血壓 11項研究[10,19-21,25,28,32-34,36,38]報道了中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療HT-ERD的診室血壓比較。因各試驗結果間存在異質性（收縮壓，P＝0.02＜0.10，I2＝55%；舒張壓，P＝0.002，I2＝63%），故采用隨機效應模型對效應量進行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結果顯示，中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的診室血壓療效并不優(yōu)于單純降壓藥治療 [收縮壓，MD＝-0.95，95% CI（-2.69，0.80），P＝0.29＞0.05；舒張壓，MD＝-0.55，95% CI（-1.85，0.76），P＝0.41＞0.05]（圖9）。經(jīng)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)診室血壓異質性來源為收縮壓與舒張壓各有1項研究[36]。

2.4.7 安全性指標/不良反應 17項[20-23,25-33,36,37,39,41]研究報道或提及中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療HT-ERD的安全性指標或不良反應評價，治療組及對照組患者主觀未出現(xiàn)明顯特殊不適癥狀。不良反應主要表現(xiàn)為頭痛/頭昏、惡心、腹瀉、下肢水腫、乏力等。安全性指標如血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖，心肌酶等未見明顯異常（表2）。

圖6 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的Scr Meta分析Fig.6 Scr Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

圖7 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的BUN Meta分析Fig.7 BUN Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

圖8 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的Cys-C Meta分析Fig.8 Cys-C Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

圖9 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的診室血壓Meta分析Fig.9 Office blood pressure Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

2.5 發(fā)表偏倚分析

對納入文獻量≥10篇的中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的mALB、β2-MG、Cys-C與診室血壓進行發(fā)表偏倚分析。結果顯示，β2-MG的漏斗圖均顯示左右不完全對稱，可能是由納入研究的小樣本效應、干預周期不同、指標測量刻度差異或陰性結果未發(fā)表等因素造成。尿mALB、Cys-C與診室血壓的漏斗圖結果顯示較為對稱（圖10），提示這3個結局指標的發(fā)表偏倚較小。

3 討論

3.1 HT-ERD的中西醫(yī)病因病機與治療現(xiàn)狀

隨著血壓長期增高，腎臟逐漸出現(xiàn)小動脈透明樣變和動脈肌內膜增厚，進而導致腎小球和腎小管缺血性損害；亦或腎單位由于高壓力、高灌注及高濾過（“三高”），引起腎小球肥大，甚至局灶節(jié)段性腎小球硬化、腎臟血管阻力增加及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的異常等。HT-ERD典型病理表現(xiàn)為腎小動脈的內膜肥厚、細小動脈的玻璃樣脆變[10,42]，后期嚴重者表現(xiàn)為腎小球廢用性硬化、腎小管萎縮及間質纖維化[43]，引發(fā)腎臟功能性甚或不可逆的器質性損害。歷代中醫(yī)古籍中并無HT-ERD病名、病機闡釋的明確記載，近現(xiàn)代學者根據(jù)HT-ERD臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“眩暈”“水腫”“腰痛”“虛勞”“腎勞”等。中醫(yī)學認為，HT-ERD的病因不外乎先天不足、氣血失調、年老體衰；以及后期飲食不節(jié)、七情失調、勞逸失度等，關鍵病理因素主要有風、痰、瘀、虛。多數(shù)學者認為本病病機有虛實之分：虛與髓海不足、氣血虧虛或清竅失養(yǎng)有關，以肝、脾、腎3臟虧虛為主；實則以風、痰、瘀擾亂清空，主要涉及瘀血、痰阻、濕滯等，發(fā)病過程中多虛實相兼，互相兼雜[44-46]。

目前HT-ERD的主要對因支持療法是降壓，通過控制血壓以期達到減少腎臟“三高”的目的。近年來，中醫(yī)藥改善HT-ERD患者反映腎臟結構與功能性指標24 h-UPRO、β2-MG、NAG酶、Scr及BUN等反映腎臟結構與功能性指標的關注增多[12,47-48]，特別是在調節(jié)尿mALB、β2-MG、尿NAG酶、Cys-C、BUN、Scr的作用明顯；其機制可能為中藥復方通過加強腎血流動力及防止腎纖維化，抑制氧自由基、內皮損傷與細胞凋亡等各種途徑達到了保護腎功能的目的[49-53]。由于當前對EH-ERD的中醫(yī)辨證分型與治療并沒有統(tǒng)一的專家共識，近些年，業(yè)內對散在的小樣本RCT的護腎降壓報道結果并不一致。

3.2 本研究的主要發(fā)現(xiàn)

圖10 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的各結局指標漏斗圖Fig.10 Funnel plot of outcome indicators of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

本研究通過合并24篇中藥辨證（經(jīng)方、自擬方或復方中藥制劑等）聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療2268例HT-ERD的報告數(shù)據(jù)，定量分析尿mALB、β2-MG、Scr、BUN、Cys-C、診室血壓及安全性指標的變化情況。納入研究的證據(jù)表明中藥辨證聯(lián)合降壓藥對HT-ERD患者的腎功能相關指標異常與臨床伴隨癥狀有明確的改善作用，但對血壓的控制效果并不優(yōu)于單純降壓藥；總體來看中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD未見嚴重的不良反應。 本研究發(fā)現(xiàn)中藥辨證治療HT-ERD的護腎作用顯著。李宏巖[54]發(fā)表的Meta分析結果顯示，益腎活血熄風中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)降壓藥減少HT-ERD的尿mALB [MD＝-4.51，95% CI（-5.33，-3.68)，P＜0.000 01]、尿β2-MG [MD＝-0.25，95% CI（-0.31，-0.20），P＜0.000 01]、尿NAG酶、Cys-C、Scr、收縮壓的療效優(yōu)于對照組；鄭亞威等[55]報道的活血化瘀類中藥注射劑治療高血壓腎病療效的網(wǎng)狀Meta分析也顯示，其聯(lián)合常規(guī)化學藥降低UPRO、Scr、血壓效果較好，均與本研究的結論大體一致，但本研究發(fā)現(xiàn)中藥改善HT-ERD患者血壓的證據(jù)依然存疑。

3.3 本研究的局限性與啟示

本研究局限性體現(xiàn)在以下6個方面：①隨機序列的產生僅簡要提及采用隨機數(shù)字表或計算機隨機，且大部分研究未報告分配隱藏的實施方法或設計。②絕大多數(shù)研究未描述受試者與研究者的盲法，所有研究均未描述是否對結局評價者設盲。③所有研究均未報告具體的樣本量估算方法，納入研究的樣本從56～220例不等。④干預措施與周期的差異較大。因辨證分型的不統(tǒng)一，中藥復方的組成差異性較大，且療程也不盡相同。⑤納入研究雖為中、高質量研究，但依然存在一定的偏倚風險。除了上述分配隱藏、盲法外，納入研究從試驗設計到實施各個環(huán)節(jié)的流程不統(tǒng)一也可能是導致結局指標產生選擇、實施、測量等偏倚的主要原因。⑥多項研究的結局指標存在較為明顯的異質性。逐篇分析存在異質性的研究發(fā)現(xiàn)，主要緣由或為中藥復方成分、研究干預周期與檢測試劑或指標測量單位的不同導致各指標數(shù)值之間的差距較大。

綜上所述，中醫(yī)藥治療HT-ERD的RCTs研究表明，其在減輕合并臨床癥狀、改善腎功能指標、延緩腎實質損傷進展、提升患者生存質量上存在優(yōu)勢；中藥辨證防治HT-ERD的研究前景有待深入挖掘。本研究通過歸納合并中藥辨證治療HT-ERD的高等級臨床試驗證據(jù)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)辨證采用經(jīng)方、自擬方或復方中藥制劑等聯(lián)合降壓藥對HT-ERD患者的腎功能相關指標mALB、β2-MG、Scr、BUN、Cys-C有明確的改善作用。但也要看到，目前中醫(yī)藥辨證治療HT-ERD的臨床研究設計、方案注冊、過程質控仍有很多問題值得審慎對待；如缺乏大規(guī)模的RCTs研究，研究樣本含量總體偏少，中醫(yī)辨證的證型與處方個體化差異太大，對照不盡統(tǒng)一，干預時長也不一致（遠期療效不確定），指標評價標準的差異，不良事件的監(jiān)測較為含糊等。另外，試驗報告須嚴格參照Consort標準[56]與Spirit聲明[57]予以完整陳述，提升報告質量，尤其是失訪與脫落、不良反應須詳細記錄[58]。鑒于此，上述中藥辨證治療HT-ERD的結論仍需更多大樣本、高質量、規(guī)范化的臨床研究加以驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突