方 銳，周 月，于明坤，陳凱飛，楊 勇，劉 萍，林宏遠(yuǎn)，柴 玲，李思瑤，徐文峰，梅志剛*，葛金文*

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208

2.北京中醫(yī)藥大學(xué) 循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100029

3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053

4.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007

5.上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201514

6.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007

據(jù)報(bào)道，截至2019年全球高血壓（hypertension）患者人數(shù)攀升至12.8億[1]；中國高血壓調(diào)查研究顯示，2012—2015年我國年齡≥18歲的人群高血壓患病率為27.9%，年齡≥75歲的人群高血壓患病率高達(dá)59.8%[2]。美國終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者中約有24%的原發(fā)病是高血壓[3]；而在我國，高血壓持續(xù)5～10年后，未經(jīng)治療者尿蛋白發(fā)生率42%，約25%患者會(huì)出現(xiàn)早期腎損害（early renal damage，ERD），而年齡≥70歲且合并慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）III期及以上者高達(dá)30%[4-5]。由于降壓藥的日漸廣泛運(yùn)用，歸因于高血壓引發(fā)的心腦血管并發(fā)癥有所緩解，但高血壓合并腎損害較心、腦等其他靶器官損害的發(fā)生更為早期且隱匿[6]，目前關(guān)注高血壓合并腎損害的研究較心、腦損害更少。我國高血壓早期腎損害（hypertensive early renal damage，HT-ERD）的發(fā)病率隨人口老齡化逐年遞增，早期篩查和有效防控HT-ERD顯得越來越緊迫。

當(dāng)前，對于HT-ERD的降壓靶目標(biāo)值及降壓藥物的選擇，國內(nèi)外臨床指南均未明確提及；現(xiàn)階段用于控制HT-ERD的主要措施是運(yùn)用適量的降壓藥，控制血壓并減少腎臟的高灌注與高濾過。在高血壓常用6大類降壓藥物中，有I類研究證據(jù)表明，經(jīng)5～12個(gè)月的治療，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素II受體阻滯劑（angiotensin II receptor blocker，ARB）或鈣通道拮抗劑（calcium channel blocker，CCB）不僅有利于腎臟保護(hù)，還可以減少高血壓相關(guān)的卒中、心血管事件的發(fā)生率及病死率[7-9]。雖然上述藥物在改善ERD方面效果確切，但也明顯存在不良反應(yīng)或禁忌癥，如引起血鉀升高，進(jìn)而導(dǎo)致腎損害進(jìn)一步加重，亦或引發(fā)藥物性咳嗽、頭痛、心跳加快等其他副作用[10]。

近年來，基于中醫(yī)“治未病”思想及“辨證論治”原則，開展HT-ERD中醫(yī)藥治療措施的發(fā)掘研究，尋找安全、有效的中藥、中醫(yī)適宜技術(shù)聯(lián)合干預(yù)HT-ERD及其高危人群發(fā)病成為國內(nèi)學(xué)者研究的新焦點(diǎn)[11]。中醫(yī)藥辨證論治HT-ERD在改善臨床癥狀、降低尿β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、N-乙酞-β-D-氨基葡萄糖苷（N-acetyl-β-D-glucosa- minidase enzyme，NAG）酶、血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血尿酸、24 h尿蛋白定量（24 h-urine protein quantification，24 h-UPRO）等生化指標(biāo)上效果明顯[12]。目前，中藥辨證治療HT-ERD的證據(jù)缺乏系統(tǒng)歸納，而循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評價(jià)為衛(wèi)生保健決策提供了科學(xué)的方法；因此，本研究梳理了國內(nèi)外發(fā)表的中藥治療HT-ERD的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），采用系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析，篩選出方法學(xué)質(zhì)量可靠、證據(jù)等級較高的中醫(yī)辨證論治HT-ERD具體方藥，評價(jià)其臨床療效與安全性，以期為制定HT-ERD中醫(yī)藥防控方案提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、Web of Science、PubMed、Embase與Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括主題詞（“中醫(yī)”O(jiān)R“中西醫(yī)結(jié)合”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中成藥”“草藥”O(jiān)R“湯藥”）AND（“眩暈”O(jiān)R“頭痛”O(jiān)R“水腫”O(jiān)R“腰痛”O(jiān)R“虛勞”）AND（“高血壓早期腎損害”O(jiān)R“高血壓腎損傷”O(jiān)R“腎功能不全”O(jiān)R“慢性腎臟?。–KD）1期”O(jiān)R“慢性腎臟?。–KD）2期”）AND（“隨機(jī)”O(jiān)R“對照”O(jiān)R“分組”）等。英文主題詞選取“hypertension，renal”“hypertension，renovascular”“hypertensive renal damage/injury”“medicine，Chinese traditional”“drugs，Chinese herbal”“randomized controlled trial”等。檢索時(shí)間為建庫至2020年12月。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫具體情況采用主題詞、關(guān)鍵詞、摘要或全文檢索等方式以保證檢索的全面性，以PubMed為例，文獻(xiàn)檢索策略如下。

#1 (Integrative Medicine [MeSH Terms]) OR (chinese medicine [Title/Abstract]) OR (Drugs,Chinese herbal [Mesh Terms]) OR (Chinese drugs,Plant [Mesh Terms]) OR (Plant extracts,Chinese [Mesh Terms]) OR (Chinese patent medicine [Title/Abstract])。

#2 (randomized controlled trial [Publication Type]) OR (controlled clinical trial [Publication Type]) OR (randomized [Title/Abstract]) OR (Randomly [Title/Abstract]) OR (Randomization [Title/Abstract]) OR (RCT [Title/Abstract]) OR (trial [Title/Abstract]) OR (groups [Title/Abstract]) OR (allocat*[Title/Abstract]) OR (blind procedure [Title/Abstract]) OR (Crossover procedure [Title/Abstract]) OR (Title/Abstract) OR (Single blind [Title/Abstract]) OR (Double blind [Title/Abstract]) OR (blind [Title/Abstract])。

#3 [(Hypertension [MeSH Terms]) OR (High Blood Pressures [MeSH Terms])] AND [(Hypertension, Renal [MeSH Terms]) OR (Hypertension,Renovascular [MeSH Terms]) OR (Renal Insufficiency,Chronic [MeSH Terms]) OR (Hypertensive Renal damage [Title/Abstract])]。

#4 ("1000/1/1"[Date-Publication]: "2020/12/31" [Date-Publication])。

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4。

1.2 納入研究遴選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究文獻(xiàn)類型與設(shè)計(jì) 文獻(xiàn)的發(fā)表類型包括期刊論文、學(xué)位論文、專利文獻(xiàn)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、會(huì)議論文與科技報(bào)告（僅有摘要除外）等；發(fā)表語言不限。文獻(xiàn)要求為全文發(fā)表的RCT（無盲法設(shè)計(jì)者可不排除，但隨機(jī)序列為隨機(jī)數(shù)字表、電腦生成隨機(jī)數(shù)字或抽簽、擲骰子/硬幣等方式隨機(jī)產(chǎn)生）；具有明確的中藥辨證（排除中藥注射液、針灸推拿、護(hù)理等）干預(yù)措施、治療療程、客觀化觀察指標(biāo)、效果判定標(biāo)準(zhǔn)且呈現(xiàn)了較為全面的數(shù)據(jù)資料；同時(shí)兩組數(shù)據(jù)基線可比。

排除研究設(shè)計(jì)有明顯缺陷、統(tǒng)計(jì)方法明顯不當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)；以及重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究（前者保留第1篇，后者保留數(shù)據(jù)最全的1篇）。

1.2.2 研究對象 符合高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，即在未使用降壓藥物的情況下，血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg＝133 Pa）和（或）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mm Hg；或繼往經(jīng)臨床醫(yī)生診斷為高血壓，且正在服用降壓藥物者。同時(shí)合并出現(xiàn)ERD者[7,13-15]。但需排除：①合并心肌梗死、心力衰竭、呼吸衰竭、腦出血、尿毒癥或腎衰期等嚴(yán)重心腦、呼吸疾病等；②合并有肝臟或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③糖尿病或痛風(fēng)或結(jié)締組織疾病引發(fā)的腎損害者。辨證分型可參照《中藥新藥臨床研充指導(dǎo)原則》與《慢性腎臟病常見兼證的中醫(yī)辨證與治療》[16-17]。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組為降壓藥治療（主要包括CCB、ACEI或ARB等），治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥辨證（經(jīng)方、自擬方或復(fù)方中藥制劑等）治療，或同時(shí)給予中藥模擬劑。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 主要療效評價(jià)指標(biāo)為微量白蛋白（micro-albumin，mALB）、β2-MG，次要指標(biāo)為Scr、BUN、胱抑素-C（cystatin-C，Cys-C）、診室血壓，安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)相關(guān)性觀察指標(biāo)（肝、腎功能等）。

1.3 文獻(xiàn)資料提取

由2位研究者先后交換整理、核查納入文獻(xiàn)的資料；對納入存疑的試驗(yàn)研究，經(jīng)過充分研討后，或請通信作者裁決是否納入。首先將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入Note Express進(jìn)行查重，然后閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩，排除僅有摘要的會(huì)議論文、綜述、動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行再次復(fù)篩，剔除非RCT、不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)、無中藥干預(yù)（干預(yù)時(shí)間和措施不明確）、Jadad評分＜4的文獻(xiàn)，最后進(jìn)行文獻(xiàn)資料的提取。內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息；②研究對象的基線特征和干預(yù)措施；③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵要素；④所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)及其測量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

由2位研究者獨(dú)立評價(jià)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，并交叉核實(shí)結(jié)果。使用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊中的質(zhì)量評價(jià)方法統(tǒng)一對納入的干預(yù)試驗(yàn)展開評判，首先采取改良Jadad量表對RCT文獻(xiàn)進(jìn)行評分（1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量）；評分≥4的文獻(xiàn)作為下一步納入分析的證據(jù)資料。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)員手冊中的Risk of Bias工具[18]對納入研究的隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配隱藏、受試者、研究人員及結(jié)局評價(jià)者的盲法，不完整結(jié)局報(bào)告，選擇性結(jié)局報(bào)告和其他偏倚等方面進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估，其中其他偏倚包括是否具備明確的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，基線資料是否可比等。對于上述每個(gè)條目作出“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”的判斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（credibility interval，CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用±s為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95% CI表示。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.10）。當(dāng)各結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若納入研究存在異質(zhì)性（P≤0.10，I2≥50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。若針對某一結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)量≥10篇，可繪制漏斗圖以判斷是否存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果

初檢共提取相關(guān)文獻(xiàn)883篇，剔重后閱讀文題及摘要705篇，排除綜述、驗(yàn)案報(bào)道、證候分布與證候-生物學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及其他不符合疾病診斷等研究514篇，余下191篇進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，最終納入24篇Jadad評分≥4的RCT研究進(jìn)行定量與定性分析[10,19-41]。參照PRISMA 2020 Flow Diagram繪制納入文獻(xiàn)篩選流程（圖1）。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

共納入24項(xiàng)研究[10,19-41]，樣本總數(shù)為2268例；年齡均值跨度為33.70～70.27歲。所有研究干預(yù)措施均為辨證論治給予經(jīng)方、自擬方或復(fù)方中藥制劑或中藥模擬劑等＋常規(guī)降壓治療 [主要為CCB或（和）ACEI或（和）ARB]vs常規(guī)降壓治療；涉及9個(gè)證型 [主要證型有陰虛陽亢（火旺）、腎（氣）虛血瘀、腎陽虛（脾腎陽虛）、脾腎氣虛證、氣陰兩虛、陰陽兩虛與肝腎陰虛證]，給予經(jīng)方、中成藥或自擬方共計(jì)20首。療程為2周至12個(gè)月不等；大部分研究均報(bào)告了腎功能相關(guān)指標(biāo)mALB、β2-MG、Scr、BUN、Cys-C與診室血壓的改善；17個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

圖1 納入文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Screening process of included literature

納入的24項(xiàng)研究[10,19-41]中，所有研究均表述其采用了隨機(jī)數(shù)字表或者計(jì)算機(jī)隨機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列；但具體的隨機(jī)分配隱藏的方案均描述不詳（僅有5項(xiàng)研究[21,25,28,38,40]描述其分組隱藏采用密封信封法，或隨機(jī)化信函，或藥房控制）。在盲法設(shè)置方面，只 有5項(xiàng)研究[19,25,28,34,38]表明其設(shè)置了安慰劑或模擬藥，或?qū)ρ芯空撸赡芡瑫r(shí)為分析統(tǒng)計(jì)者）與患者設(shè)置雙盲。所納入的24項(xiàng)研究[10,19-41]均有明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過文字或數(shù)據(jù)描述了試驗(yàn)組和對照組基線可比；且均描述了患者失訪、退出的情況?？傮w來看，除了盲法的設(shè)置與隨機(jī)分配隱藏存在不確定或較高風(fēng)險(xiǎn)外，不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性較小。整體文獻(xiàn)質(zhì)量均屬于中、高質(zhì)量研究水平。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評估見圖2、3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 mALB 19項(xiàng)研究[10,20,22-28,30-33,35,37-41]報(bào)道了中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療HT-ERD的尿mALB水平比較。因各試驗(yàn)結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.000 2，I2＝63%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對效應(yīng)量進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。18項(xiàng)研究（因1項(xiàng)研究[32]數(shù)據(jù)存在明顯偏差未予合并）Meta分析結(jié)果顯示，在改善HT-ERD的尿mALB水平方面，中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療的療效明顯優(yōu)于單純降壓藥 [MD＝-4.59，95% CI（-5.51，-3.68），P＜0.000 01]（圖4）。采用敏感性分析，通過逐篇排除法，發(fā)現(xiàn)尿mALB異質(zhì)性來源有3項(xiàng)研究[22,32,35]。

2.4.2 β2-MG 19項(xiàng)研究[19,22-24,26-30,32-41]報(bào)道了中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療HT-ERD的β2-MG水平比較。因各試驗(yàn)結(jié)果間存在異質(zhì)性（血β2-MG，P＜0.000 01，I2＝84%；尿β2-MG，P＜0.000 01，I2＝87%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果（圖5）顯示，在改善HT-ERD的β2-MG水平方面，中藥辨證聯(lián)合降壓藥的療效明顯優(yōu)于單純降壓藥 [血β2-MG，MD＝-0.75，95% CI（-0.95，-0.55），P＜0.000 01；尿β2-MG，MD＝-0.06，95% CI（-0.09，-0.02），P＝0.000 8]。經(jīng)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性來源分別為血β2-MG有3項(xiàng)研究[19,22,36]，尿β2-MG有2項(xiàng)研究[24,39]。

表1 納入研究的基本情況Table 1 Basic characteristics of included studies

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評估各項(xiàng)比例Fig.2 Ratio of literature methodology quality assessment of included studies

圖3 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評估概括圖Fig.3 Summary diagram of literature methodology quality assessment

圖4 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的mALB Meta分析Fig.4 mALB Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

圖5 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的β2-MG Meta分析Fig.5 β2-MG Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

2.4.3 Scr 共納入9項(xiàng)研究[10,22,24,27-29,31,34,36]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各試驗(yàn)結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.002，I2＝67%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與單純降壓藥治療比較，中藥辨證聯(lián)合降壓藥可顯著降低HT-ERD患者的Scr水平 [MD＝-6.05，95% CI（-8.69，-3.41），P＜0.000 01]（圖6）。通過逐篇剔除產(chǎn)生異質(zhì)性來源的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性來源有2項(xiàng)研究[22,36]。

2.4.4 BUN 共納入7項(xiàng)研究[10,24,28,29,31,34,36]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各試驗(yàn)結(jié)果間異質(zhì)性較為明顯（P＜0.000 01，I2＝97%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與單純降壓藥治療比較，中藥辨證聯(lián)合降壓藥可明顯降低HT-ERD患者的BUN水平 [MD＝-1.77，95% CI（-2.88，-0.65），P＝0.002＜0.01]（圖7）。經(jīng)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性來源有2項(xiàng)研究[24,36]。

2.4.5 Cys-C 共納入12項(xiàng)研究[19,21-23,25-27,29,30-32,34]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各試驗(yàn)結(jié)果間異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2＝87%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與單純降壓藥治療比較，中藥辨證聯(lián)合降壓藥可顯著降低HT-ERD患者的Cys-C水平 [MD＝-0.30，95% CI（-0.44，-0.17），P＜0.000 1]（圖8）。通過逐篇排除法，發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性來源有4項(xiàng)研究[19,22-23,27]。

2.4.6 診室血壓 11項(xiàng)研究[10,19-21,25,28,32-34,36,38]報(bào)道了中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療HT-ERD的診室血壓比較。因各試驗(yàn)結(jié)果間存在異質(zhì)性（收縮壓，P＝0.02＜0.10，I2＝55%；舒張壓，P＝0.002，I2＝63%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型對效應(yīng)量進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果顯示，中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的診室血壓療效并不優(yōu)于單純降壓藥治療 [收縮壓，MD＝-0.95，95% CI（-2.69，0.80），P＝0.29＞0.05；舒張壓，MD＝-0.55，95% CI（-1.85，0.76），P＝0.41＞0.05]（圖9）。經(jīng)敏感性分析，發(fā)現(xiàn)診室血壓異質(zhì)性來源為收縮壓與舒張壓各有1項(xiàng)研究[36]。

2.4.7 安全性指標(biāo)/不良反應(yīng) 17項(xiàng)[20-23,25-33,36,37,39,41]研究報(bào)道或提及中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療HT-ERD的安全性指標(biāo)或不良反應(yīng)評價(jià)，治療組及對照組患者主觀未出現(xiàn)明顯特殊不適癥狀。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛/頭昏、惡心、腹瀉、下肢水腫、乏力等。安全性指標(biāo)如血、尿、大便常規(guī)，肝、腎功能，心電圖，心肌酶等未見明顯異常（表2）。

圖6 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的Scr Meta分析Fig.6 Scr Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

圖7 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的BUN Meta分析Fig.7 BUN Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

圖8 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的Cys-C Meta分析Fig.8 Cys-C Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

圖9 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的診室血壓Meta分析Fig.9 Office blood pressure Meta-analysis of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

2.5 發(fā)表偏倚分析

對納入文獻(xiàn)量≥10篇的中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的mALB、β2-MG、Cys-C與診室血壓進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果顯示，β2-MG的漏斗圖均顯示左右不完全對稱，可能是由納入研究的小樣本效應(yīng)、干預(yù)周期不同、指標(biāo)測量刻度差異或陰性結(jié)果未發(fā)表等因素造成。尿mALB、Cys-C與診室血壓的漏斗圖結(jié)果顯示較為對稱（圖10），提示這3個(gè)結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚較小。

3 討論

3.1 HT-ERD的中西醫(yī)病因病機(jī)與治療現(xiàn)狀

隨著血壓長期增高，腎臟逐漸出現(xiàn)小動(dòng)脈透明樣變和動(dòng)脈肌內(nèi)膜增厚，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球和腎小管缺血性損害；亦或腎單位由于高壓力、高灌注及高濾過（“三高”），引起腎小球肥大，甚至局灶節(jié)段性腎小球硬化、腎臟血管阻力增加及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的異常等。HT-ERD典型病理表現(xiàn)為腎小動(dòng)脈的內(nèi)膜肥厚、細(xì)小動(dòng)脈的玻璃樣脆變[10,42]，后期嚴(yán)重者表現(xiàn)為腎小球廢用性硬化、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化[43]，引發(fā)腎臟功能性甚或不可逆的器質(zhì)性損害。歷代中醫(yī)古籍中并無HT-ERD病名、病機(jī)闡釋的明確記載，近現(xiàn)代學(xué)者根據(jù)HT-ERD臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“眩暈”“水腫”“腰痛”“虛勞”“腎勞”等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，HT-ERD的病因不外乎先天不足、氣血失調(diào)、年老體衰；以及后期飲食不節(jié)、七情失調(diào)、勞逸失度等，關(guān)鍵病理因素主要有風(fēng)、痰、瘀、虛。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病病機(jī)有虛實(shí)之分：虛與髓海不足、氣血虧虛或清竅失養(yǎng)有關(guān)，以肝、脾、腎3臟虧虛為主；實(shí)則以風(fēng)、痰、瘀擾亂清空，主要涉及瘀血、痰阻、濕滯等，發(fā)病過程中多虛實(shí)相兼，互相兼雜[44-46]。

目前HT-ERD的主要對因支持療法是降壓，通過控制血壓以期達(dá)到減少腎臟“三高”的目的。近年來，中醫(yī)藥改善HT-ERD患者反映腎臟結(jié)構(gòu)與功能性指標(biāo)24 h-UPRO、β2-MG、NAG酶、Scr及BUN等反映腎臟結(jié)構(gòu)與功能性指標(biāo)的關(guān)注增多[12,47-48]，特別是在調(diào)節(jié)尿mALB、β2-MG、尿NAG酶、Cys-C、BUN、Scr的作用明顯；其機(jī)制可能為中藥復(fù)方通過加強(qiáng)腎血流動(dòng)力及防止腎纖維化，抑制氧自由基、內(nèi)皮損傷與細(xì)胞凋亡等各種途徑達(dá)到了保護(hù)腎功能的目的[49-53]。由于當(dāng)前對EH-ERD的中醫(yī)辨證分型與治療并沒有統(tǒng)一的專家共識，近些年，業(yè)內(nèi)對散在的小樣本RCT的護(hù)腎降壓報(bào)道結(jié)果并不一致。

3.2 本研究的主要發(fā)現(xiàn)

圖10 中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD的各結(jié)局指標(biāo)漏斗圖Fig.10 Funnel plot of outcome indicators of TCM syndrome differentiation combined with antihypertensive drugs in treatment of HT-ERD

本研究通過合并24篇中藥辨證（經(jīng)方、自擬方或復(fù)方中藥制劑等）聯(lián)合降壓藥治療與單純降壓藥治療2268例HT-ERD的報(bào)告數(shù)據(jù)，定量分析尿mALB、β2-MG、Scr、BUN、Cys-C、診室血壓及安全性指標(biāo)的變化情況。納入研究的證據(jù)表明中藥辨證聯(lián)合降壓藥對HT-ERD患者的腎功能相關(guān)指標(biāo)異常與臨床伴隨癥狀有明確的改善作用，但對血壓的控制效果并不優(yōu)于單純降壓藥；總體來看中藥辨證聯(lián)合降壓藥治療HT-ERD未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 本研究發(fā)現(xiàn)中藥辨證治療HT-ERD的護(hù)腎作用顯著。李宏巖[54]發(fā)表的Meta分析結(jié)果顯示，益腎活血熄風(fēng)中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)降壓藥減少HT-ERD的尿mALB [MD＝-4.51，95% CI（-5.33，-3.68)，P＜0.000 01]、尿β2-MG [MD＝-0.25，95% CI（-0.31，-0.20），P＜0.000 01]、尿NAG酶、Cys-C、Scr、收縮壓的療效優(yōu)于對照組；鄭亞威等[55]報(bào)道的活血化瘀類中藥注射劑治療高血壓腎病療效的網(wǎng)狀Meta分析也顯示，其聯(lián)合常規(guī)化學(xué)藥降低UPRO、Scr、血壓效果較好，均與本研究的結(jié)論大體一致，但本研究發(fā)現(xiàn)中藥改善HT-ERD患者血壓的證據(jù)依然存疑。

3.3 本研究的局限性與啟示

本研究局限性體現(xiàn)在以下6個(gè)方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生僅簡要提及采用隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)隨機(jī)，且大部分研究未報(bào)告分配隱藏的實(shí)施方法或設(shè)計(jì)。②絕大多數(shù)研究未描述受試者與研究者的盲法，所有研究均未描述是否對結(jié)局評價(jià)者設(shè)盲。③所有研究均未報(bào)告具體的樣本量估算方法，納入研究的樣本從56～220例不等。④干預(yù)措施與周期的差異較大。因辨證分型的不統(tǒng)一，中藥復(fù)方的組成差異性較大，且療程也不盡相同。⑤納入研究雖為中、高質(zhì)量研究，但依然存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。除了上述分配隱藏、盲法外，納入研究從試驗(yàn)設(shè)計(jì)到實(shí)施各個(gè)環(huán)節(jié)的流程不統(tǒng)一也可能是導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生選擇、實(shí)施、測量等偏倚的主要原因。⑥多項(xiàng)研究的結(jié)局指標(biāo)存在較為明顯的異質(zhì)性。逐篇分析存在異質(zhì)性的研究發(fā)現(xiàn)，主要緣由或?yàn)橹兴帍?fù)方成分、研究干預(yù)周期與檢測試劑或指標(biāo)測量單位的不同導(dǎo)致各指標(biāo)數(shù)值之間的差距較大。

綜上所述，中醫(yī)藥治療HT-ERD的RCTs研究表明，其在減輕合并臨床癥狀、改善腎功能指標(biāo)、延緩腎實(shí)質(zhì)損傷進(jìn)展、提升患者生存質(zhì)量上存在優(yōu)勢；中藥辨證防治HT-ERD的研究前景有待深入挖掘。本研究通過歸納合并中藥辨證治療HT-ERD的高等級臨床試驗(yàn)證據(jù)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)辨證采用經(jīng)方、自擬方或復(fù)方中藥制劑等聯(lián)合降壓藥對HT-ERD患者的腎功能相關(guān)指標(biāo)mALB、β2-MG、Scr、BUN、Cys-C有明確的改善作用。但也要看到，目前中醫(yī)藥辨證治療HT-ERD的臨床研究設(shè)計(jì)、方案注冊、過程質(zhì)控仍有很多問題值得審慎對待；如缺乏大規(guī)模的RCTs研究，研究樣本含量總體偏少，中醫(yī)辨證的證型與處方個(gè)體化差異太大，對照不盡統(tǒng)一，干預(yù)時(shí)長也不一致（遠(yuǎn)期療效不確定），指標(biāo)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的差異，不良事件的監(jiān)測較為含糊等。另外，試驗(yàn)報(bào)告須嚴(yán)格參照Consort標(biāo)準(zhǔn)[56]與Spirit聲明[57]予以完整陳述，提升報(bào)告質(zhì)量，尤其是失訪與脫落、不良反應(yīng)須詳細(xì)記錄[58]。鑒于此，上述中藥辨證治療HT-ERD的結(jié)論仍需更多大樣本、高質(zhì)量、規(guī)范化的臨床研究加以驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突