滕 華，孫寧寧，張 利，郭亞鵬，張洪珍

1.華北理工大學(xué)附屬河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050051

2.河北省人民醫(yī)院 腫瘤五科，河北 石家莊 050051

肺癌作為全球范圍內(nèi)最為常見(jiàn)的惡性腫瘤，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌患者的85%[2]，在亞洲人群中，30%～52.4%的NSCLC患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因敏感突變[3-4]。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR- TKIs）已被證實(shí)在治療EGFR突變晚期NSCLC中療效顯著[5]。與含鉑的兩藥聯(lián)合化療方案相比，使用EGFR-TKIs治療的晚期NSCLC患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）及總生存時(shí)間（overall survival，OS）明顯提高[6]。鹽酸?？颂婺崾俏覈?guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI，其有效性及耐受性均較好。雖然，?？颂婺嵩谥委烢GFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC中存在優(yōu)勢(shì)，但整體的治療效果仍未達(dá)到臨床預(yù)期，且存在諸多不良反應(yīng)，進(jìn)而限制了埃克替尼在臨床中的應(yīng)用。許多研究表明，中醫(yī)藥在延長(zhǎng)患者生存期及改善患者癥狀方面取得了不錯(cuò)的效果[7]。紫龍金片是一種中藥制劑，其配合放、化療治療肺癌的療效已被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，本研究探索紫龍金聯(lián)合?？颂婺嵊糜贓GFR突變陽(yáng)性晚期肺腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究采用隨機(jī)、對(duì)照的前瞻性臨床研究方法設(shè)計(jì)。選取2017年12月—2020年7月在河北省人民醫(yī)院就診的EGFR突變陽(yáng)性晚期肺腺癌患者80例為研究對(duì)象，將80例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中無(wú)患者脫落。本研究經(jīng)河北省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)為2017科研倫審第29（號(hào)）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合肺腺癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②臨床分期為IIIb～I(xiàn)V期；③病理證實(shí)為EGFR基因突變陽(yáng)性的患者；④卡氏表現(xiàn)狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；⑤既往未曾接受抗EGFR靶向治療；⑥無(wú)靶向治療相關(guān)禁忌癥；⑦患者無(wú)主要器官的功能障礙及并發(fā)癥。⑧患者治療前簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病理診斷不明確或合并其他腫瘤；②既往接受過(guò)抗EGFR靶向藥物治療；③有嚴(yán)重心、腦、腎等疾病或靶向治療絕對(duì)禁忌癥；④無(wú)完整的臨床資料或失訪者。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予鹽酸?？颂婺崞ㄘ愡_(dá)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061，規(guī)格：125 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)20171101、A180703、A200501），口服，1片/次，3次/d，口服至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用紫龍金片（天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司隆順榕制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010064，規(guī)格：0.65 g/片，生產(chǎn)批號(hào)GA35791、350063、350114），口服，4片/次，3次/d，共服用16周。2組均以2個(gè)月為1個(gè)周期。定期每月復(fù)查影像學(xué)及血液學(xué)指標(biāo)等；每2～3個(gè)月進(jìn)行隨訪評(píng)估。

1.4 指標(biāo)評(píng)價(jià)

1.4.1 肺癌患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用KPS[9]評(píng)分法，對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行全面評(píng)估。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為提高：相較于治療前患者治療后KPS評(píng)分增加10分以上；下降：相較于治療前，患者KPS評(píng)分減少10分以上；其余視為穩(wěn)定。計(jì)算總改善率。

總改善率＝(提高例數(shù)＋穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)

1.4.2 近期療效 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1版本）[10]進(jìn)行評(píng)定，可分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD），并計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR）和客觀緩解率（objective response rate，ORR）。

DCR＝(PR＋CR＋SD) 例數(shù)/總例數(shù)

ORR＝(PR＋CR) 例數(shù)/總例數(shù)

1.4.3 癌灶面積 通過(guò)影像學(xué)檢查分別獲得2組患者治療前后癌灶面積大小，比較同組治療前后及2組治療后的癌灶面積變化情況。

1.4.4 免疫功能 抽取2組患者治療前后的空腹靜脈血，以流式細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群，包括CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+值。

1.4.5 腫瘤標(biāo)志物 抽取2組患者治療前后的空腹靜脈血，分離血清后通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)其中的癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原-125（carbohydrate antigen-125，CA125）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，Cyfra21-1）水平。

1.4.6 不良反應(yīng) 采用常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 4.0）[11]進(jìn)行評(píng)定，根據(jù)嚴(yán)重程度分為1～5個(gè)等級(jí)。

1.4.7 隨訪 本研究入組截止時(shí)間為2020年7月31日，末次隨訪時(shí)間為2020年10月31日。PFS定義為腫瘤患者在接受治療開(kāi)始時(shí)直至發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s的形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher’s確切概率法；采用Kaplan-Meier法估計(jì)2組間的PFS，用Log-rank檢驗(yàn)法比較2組生存曲線間的差異。使用Graphpad 8.0.2繪制生存曲線。取α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，雙側(cè)P值，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

EGFR突變陽(yáng)性晚期肺腺癌患者為2017年12月—2020年7月在河北省人民醫(yī)院收治的患者。2組患者的性別、年齡、吸煙史、TNM分期等一般資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。詳細(xì)情況見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between two groups

2.2 2組患者生活質(zhì)量比較

經(jīng)過(guò)2個(gè)周期治療后，對(duì)照組KPS評(píng)分提高12例，穩(wěn)定14例，總改善率為65.0%；觀察組KPS評(píng)分提高20例，穩(wěn)定15例，總改善率為87.5%。觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.591，P＝0.018＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 2組患者近期療效比較

經(jīng)過(guò)2個(gè)周期治療后，2組均未達(dá)到CR。對(duì)照組ORR和DCR分別為27.5%、57.5%，觀察組分別為50.0%、80.0%，觀察組均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.266，P＝0.039＜0.05；χ2＝4.713，P＝0.03＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.4 2組患者癌灶面積比較

經(jīng)過(guò)2個(gè)周期治療后，2組患者癌灶面積均較治療前減小，并且觀察組減小面積大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝5.337，P＜0.001）。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.5 2組患者免疫功能比較

經(jīng)過(guò)2個(gè)周期治療后，觀察組的CD3+、CD4+以及CD4+/CD8+水平均高于治療前，且治療后高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表5。

表2 2組患者治療2個(gè)周期后生活質(zhì)量比較Table 2 Comparison of life quality between two groups after two cycles of treatment

表3 2組患者治療2個(gè)周期后近期療效比較Table 3 Comparison of short-term efficacy of two groups after two cycles of treatment

表4 2組患者治療2個(gè)周期后癌灶面積比較 ( ±s)Table 4 Comparison of tumor area between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

表4 2組患者治療2個(gè)周期后癌灶面積比較 ( ±s)Table 4 Comparison of tumor area between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

與同組治療前比較：△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：*P＜0.05，表5、6同△P ＜ 0.05 vs same group before treatment; *P ＜ 0.05 vs control group after treatment,same as tables 5 and 6

癌灶面積/cm2 組別 n/例 治療前 治療后 減小面積 對(duì)照 40 9.51±3.33 7.49±3.41△ 2.01±0.71 觀察 40 9.43±2.94 6.40±2.57△ 3.03±0.97△*

2.6 2組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

經(jīng)過(guò)2個(gè)周期治療后，2組患者CEA、CA125、Cyfra21-1水平均較治療前有所下降，并且觀察組腫瘤標(biāo)志物水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表6。

2.7 2組患者不良反應(yīng)比較

2組患者治療期間最常見(jiàn)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹瀉、皮疹、痤瘡、甲溝炎、口腔黏膜炎、肝損傷、間質(zhì)性肺炎等。經(jīng)過(guò)2個(gè)周期治療后，觀察組腹瀉、皮疹、肝損傷發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)照組與觀察組發(fā)生不良反應(yīng)的等級(jí)多數(shù)為1～2級(jí)，僅少數(shù)病例達(dá)到3～4級(jí)，2組患者的癥狀經(jīng)對(duì)癥處理和營(yíng)養(yǎng)支持治療后均可恢復(fù)。結(jié)果見(jiàn)表7。

表5 2組患者治療2個(gè)周期后免疫功能比較 ( ±s)Table 5 Comparison of immune function between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

表5 2組患者治療2個(gè)周期后免疫功能比較 ( ±s)Table 5 Comparison of immune function between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+ 組別 n/例 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對(duì)照 40 65.04±6.89 65.64±7.81 37.34±5.04 37.05±5.10 1.31±0.15 1.29±0.15 觀察 40 64.97±6.91 72.04±6.01△* 37.17±5.36 46.34±5.21△* 1.33±0.14 1.66±0.19△*

表6 2組患者治療2個(gè)周期后腫瘤標(biāo)志物水平比較 ( ±s)Table 6 Comparison of tumor marker between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

表6 2組患者治療2個(gè)周期后腫瘤標(biāo)志物水平比較 ( ±s)Table 6 Comparison of tumor marker between two groups after two cycles of treatment ( ±s)

CEA/(μg·L-1) CA125/(U·mL-1) Cyfra21-1/(ng·mL-1) 組別 n/例 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對(duì)照 40 10.94±4.63 6.10±2.91△ 54.52±22.10 34.05±15.81△ 26.03±11.66 13.71±5.37△ 觀察 40 11.16±4.80 4.39±2.16△* 53.84±22.21 26.87±11.39△* 26.44±11.42 5.53±2.35△*

2.8 2組患者PFS生存曲線比較

截止末次隨訪時(shí)間，對(duì)照組中位PFS為8個(gè)月，觀察組中位PFS為10個(gè)月，2組PFS生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.343，P＝0.021＜0.05）。通過(guò)Graphpad 8.0.2繪制生存曲線，見(jiàn)圖1。

3 討論

近年來(lái)，EGFR突變?cè)贜SCLC發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸中的作用越來(lái)越被外界所熟知。EGFR是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，由多個(gè)跨膜酪氨酸激酶受體組成。EGFR胞外區(qū)與特定配體的結(jié)合，可導(dǎo)致自身磷酸化，進(jìn)而啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡。當(dāng)EGFR基因發(fā)生突變后，細(xì)胞可出現(xiàn)侵襲性增殖，并且黏附力發(fā)生改變，遷移能力增強(qiáng)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[12]。針對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者應(yīng)用TKI治療具有重要的臨床意義。?？颂婺釣閲?guó)內(nèi)自主研發(fā)的EGFR-TKI藥物，與吉非替尼、厄洛替尼同屬于靶向性抗腫瘤藥物。該藥通過(guò)抑制酪氨酸激酶的活化，阻斷腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的。對(duì)于EGFR突變狀態(tài)的NSCLC患者，埃克替尼與吉非替尼的近期療效無(wú)明顯差異，但?？颂婺峥裳娱L(zhǎng)患者生存時(shí)間，更為安全[13]。相較于厄洛替尼，?？颂婺犭m與其臨床效果相似，但不良反應(yīng)明顯更少，安全性較好[14]。

表7 2組患者治療2個(gè)周期后不良反應(yīng)比較 (n＝40)Table 7 Comparison of adverse reactions between two groups after two cycles of treatment (n = 40)

在一項(xiàng)比較?？颂婺崤c培美曲塞治療肺腺癌療效的臨床研究[15]中顯示，?？颂婺峤M與培美曲塞組的中位生存時(shí)間分別為16和10個(gè)月，且?？颂婺峤M1年生存率高于培美曲塞組。雖然一線接受EGFR-TKI治療的NSCLC患者的療效顯著優(yōu)于化療，但對(duì)于患者生存質(zhì)量及預(yù)后等方面仍離臨床預(yù)期目標(biāo)有所差距。另外，治療相關(guān)的不良反應(yīng)也是EGFR-TKI治療過(guò)程中不容忽視的方面。EGFR-TKI治療常見(jiàn)消化道副反應(yīng)、皮膚毒性反應(yīng)、肝損傷、口腔黏膜炎、甲溝炎、間質(zhì)性肺炎等不良反應(yīng)。目前，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療NSCLC逐成為臨床研究的選擇和熱點(diǎn)。中醫(yī)藥以辨證論治和扶正袪邪理論為基礎(chǔ)，對(duì)EGFR-TKI治療NSCLC起到“減毒增效”的作用[16]。

肺癌在中醫(yī)學(xué)中歸為“肺積”“息賁”“咯血”“胸痛”等范疇。其病機(jī)歸納起來(lái)認(rèn)為主要是由于正氣虛損、陰陽(yáng)失衡、邪氣踞之、肺臟功能失調(diào)，導(dǎo)致氣機(jī)不利、血行瘀阻、津聚為痰、痰凝毒聚、膠固成瘤。另一方面，EGFR-TKI藥物能夠進(jìn)一步損耗正氣，加重肺脾氣虛、瘀毒互結(jié)之證。因此，采用滋陰生津、陰陽(yáng)互補(bǔ)等扶正法為主，以行氣活血、化痰軟堅(jiān)等祛邪法為輔助，提倡以扶正補(bǔ)虛為大法辨證治療肺癌。紫龍金片是抗腫瘤中成藥，該方將黃芪、當(dāng)歸并用，益氣養(yǎng)血，為君藥；白英、丹參、龍葵、半枝蓮為臣藥，有清熱解毒的作用；蛇莓、郁金理氣化瘀，為佐藥。諸藥合用，達(dá)到益氣扶正、清熱解毒、化瘀祛痰之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，紫龍金通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)抑癌基因p53、p16、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因（retinoblastoma，Rb）的表達(dá)，而抑制癌基因骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因（cellular-myelocytomatosis viral oncogene，C-myc）的表達(dá)。其次，紫龍金可以將DU-145細(xì)胞阻滯在G0/G1期，造成細(xì)胞S期及M期比例降低，達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的目的[17]。此外，紫龍金還具有一定程度誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）屬于凋亡抑制基因，Bcl-2關(guān)聯(lián)X（Bcl-2 associated X，Bax）屬于凋亡促進(jìn)基因，二者共同作用調(diào)控細(xì)胞凋亡。紫龍金通過(guò)下調(diào)Bcl-2，上調(diào)Bax表達(dá)，進(jìn)而降低Bcl-2/Bax值，從而實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，紫龍金能夠抑制人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞生長(zhǎng)并降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)2個(gè)周期的治療后，觀察組的KPS評(píng)分總改善率、ORR、DCR、癌灶減小面積以及T淋巴細(xì)胞亞群均高于對(duì)照組，而腫瘤標(biāo)志物和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率（腹瀉、皮疹、肝損傷）均低于對(duì)照組。此外，截至末次隨訪時(shí)間，觀察組PFS長(zhǎng)于對(duì)照組。提示在埃克替尼治療EGFR突變陽(yáng)性晚期肺腺癌基礎(chǔ)上加用紫龍金有延長(zhǎng)PFS的趨勢(shì)，可顯著改善患者癥狀，提高免疫力及生活質(zhì)量，同時(shí)減少不良反應(yīng)，值得在臨床上應(yīng)用推廣。但本研究存在樣本量不足的缺陷，且隨訪時(shí)間短，紫龍金對(duì)腫瘤患者的遠(yuǎn)期療效尚有待進(jìn)一步多中心、大樣本的研究證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突