梁穎茵 黎規(guī)典 何榮興 王倞 張成

遺傳性肌肉病的診斷傳統(tǒng)上依靠臨床、肌電圖和病理學(xué)，基因檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用已將疾病認(rèn)識(shí)擴(kuò)展至分子水平，而MRI和定量MRI（qMRI）的應(yīng)用將進(jìn)一步改變肌肉病的診斷模式。MRI和qMRI有可視化、無創(chuàng)性、量化評(píng)估活體組織結(jié)構(gòu)和功能等優(yōu)點(diǎn)，近年來，新qMRI技術(shù)的出現(xiàn)及后處理方法的進(jìn)步，可對(duì)肌肉組成、結(jié)構(gòu)、機(jī)械性能、灌注等多種特性進(jìn)行量化，擴(kuò)展其評(píng)估遺傳性肌肉病病理改變的潛力。本文擬綜述qMRI技術(shù)在遺傳性肌肉病中的應(yīng)用進(jìn)展，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)遺傳性肌肉病量化評(píng)估的認(rèn)識(shí)。

一、常規(guī)MRI

遺傳性肌肉病臨床表現(xiàn)重疊多、診斷難度大，肌肉MRI已成為肌肉病診斷的常規(guī)手段，主要評(píng)估內(nèi)容包括：（1）肌肉大小和形狀。（2）脂肪浸潤嚴(yán)重程度和分布。（3）水腫嚴(yán)重程度和分布。（4）肌肉受累的特定模式。常規(guī)掃描序列包括T1WI、T2WI和短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)（STIR）等。基于目測(cè)的半定量分級(jí)法可以一定程度上量化肌肉的病變程度，主要采用Mercuri評(píng)分（1～4，表1）［1］、改良Mercuri評(píng)分（0～4，表2）［2］和改良Fischer分級(jí)（0～4級(jí)，表3）［3］評(píng)估脂肪浸潤嚴(yán)重程度，Carlo水腫分級(jí)（0～3級(jí)）評(píng)估水腫嚴(yán)重程度（表4）［4］。

表1 Mercuri評(píng)分及其MRI表現(xiàn)［1］Table 1.Mercuri scale of muscle images［1］

表2 改良Mercuri評(píng)分及其MRI表現(xiàn)［2］Table 2.Modified Mercuri scale of muscle images［2］

表3 改良Fischer分級(jí)及其CT或MRI表現(xiàn)［3］Table 3.Modified Fisher 5-point scale of muscle images［3］

表4 Carlo水腫分級(jí)及其MRI表現(xiàn)［4］Table 4.Carlo myoedema scale of muscle images［4］

二、定量MRI

MRI技術(shù)和后處理軟件的進(jìn)步擴(kuò)展了量化評(píng)估活體肌肉組織病理改變的潛力，統(tǒng)稱為qMRI，是常規(guī)MRI的有力補(bǔ)充，在評(píng)估病程和療效中發(fā)揮重要作用。

1.脂肪分?jǐn)?shù) 脂肪浸潤是先天性或遺傳性肌肉病的重要病理改變［5］。脂肪在組織中的百分比稱為脂肪分?jǐn)?shù)（FF），是量化脂肪浸潤的重要指標(biāo)。Dixon［6］于1984年首次提出水脂分離的化學(xué)位移MRI檢查方法，可同時(shí)獲得水脂同相圖和異相圖，這種掃描采集機(jī)制為兩點(diǎn)式（0°，180°），即2點(diǎn)Dixon，再通過圖像后處理技術(shù)生成僅水或僅脂肪圖像，逐漸發(fā)展出3點(diǎn)及3點(diǎn)以上Dixon。在肌肉病的診斷中可根據(jù)每個(gè)像素中脂肪百分比建立彩圖并繪制興趣區(qū)（ROI），獲得興趣區(qū)內(nèi)脂肪分?jǐn)?shù)，從而量化脂肪含量。研究顯示，3點(diǎn)以上Dixon法測(cè)量的脂肪分?jǐn)?shù)在任意回波時(shí)間（TE）下均是可靠的［7］。Dixon法測(cè)量脂肪分?jǐn)?shù)在病情追蹤、療效評(píng)價(jià)和預(yù)后預(yù)測(cè)等方面均有應(yīng)用。任意年齡段的Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者股外側(cè)肌脂肪分?jǐn)?shù)每升高10%，運(yùn)動(dòng)功能喪失風(fēng)險(xiǎn)增加4.11倍，因此，脂肪分?jǐn)?shù)有望成為DMD新藥試驗(yàn)的臨床功能替代終點(diǎn)［8］。脂肪分?jǐn)?shù)較半定量分級(jí)敏感、可靠，眼咽型肌營養(yǎng)不良癥（OPMD）患者大腿和小腿脂肪分?jǐn)?shù)在T1WI Fischer分級(jí)改變之前即已升高［9］。相同改變同樣見于肢帶型肌營養(yǎng)不良癥（LGMD）2I型患者，隨訪12個(gè)月，14塊受檢肌肉中9塊脂肪分?jǐn)?shù)升高，而Mercuri評(píng)分并無明顯變化［10］；脂肪分?jǐn)?shù)還與此類患者的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估有較好的一致性［11］。脂肪分?jǐn)?shù)亦是糖原貯積?、蛐停℅SDⅡ，亦稱Pompe?。┧幬锱R床試驗(yàn)療效評(píng)估的良好指標(biāo)。一項(xiàng)為期3年的隨訪研究顯示，行酶替代治療的晚期GSDⅡ型患者和無癥狀患者脂肪分?jǐn)?shù)均明顯升高，酶替代治療組每年平均增加1.9%、無癥狀組為0.8%，且脂肪分?jǐn)?shù)與下肢肌力呈負(fù)相關(guān)，提示即使采用酶替代治療，肌肉脂肪含量仍持續(xù)增加，肌肉變性過程并未因治療而停止［12］。

2.弛豫時(shí)間 弛豫時(shí)間系指原子核自旋磁矩自不平衡恢復(fù)至平衡的過程。由于弛豫時(shí)間直接反映不同物質(zhì)內(nèi)部原子核自旋磁矩的相互作用，故可用于區(qū)分不同物質(zhì)。（1）T2mapping成像：橫向弛豫時(shí)間（亦稱T2值）記錄的是，垂直于磁場方向的原子核自旋磁矩自最大值衰減至37%所需的時(shí)間。在炎癥、脂肪浸潤和纖維化的病理生理學(xué)過程中，水分子活動(dòng)受限，組織成像出現(xiàn)T2值延長。T2mapping成像是定量計(jì)算T2值的成像方法。Johnston等［13］發(fā)現(xiàn)，臀大肌T2值為28.3 ms是正常人群與Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥患者的分界點(diǎn)（靈敏度和特異度均為100%），股外側(cè)肌T2值以7.28 ms為分界點(diǎn)（靈敏度為83.3%、特異度為100%）。Kim等［2］認(rèn)為，T2值與DMD患者肌肉脂肪浸潤和炎癥水腫程度相關(guān)，臀大肌T2值最長、股薄肌最短。亦有研究顯示，DMD患者T2值延長早于臨床癥狀出現(xiàn)和常規(guī)MRI改變，可以作為評(píng)估激素療效的指標(biāo)［14］。T2mapping成像與Dixon法聯(lián)合應(yīng)用可以較好地解決嚴(yán)重脂肪浸潤影響前者反映炎癥水腫準(zhǔn)確性的問題［15］。Wokke等［16］聯(lián)合應(yīng)用這兩項(xiàng)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，Becker型肌營養(yǎng)不良癥（BMD）患者受累肌肉T2值并未延長，而DMD患者T2值明顯延長，推測(cè)前者炎癥反應(yīng)較輕微。T2mapping成像聯(lián)合Dixon法可以較好地同時(shí)評(píng)估肌肉脂肪浸潤和炎癥水腫程度。（2）T1mapping成像：T1mapping成像是測(cè)量縱向弛豫時(shí)間（亦稱T1值）的成像方法。T1值在炎癥組織中延長、在脂肪浸潤組織中縮短［17］，T2值在炎癥和脂肪替代組織中均延長［18］?？焖賂1mapping成像業(yè)已應(yīng)用于心肌研究，強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良癥（DM）患者心肌T1值較正常對(duì)照者可見明顯縮短（394.5 ms對(duì)441.4 ms，P＜0.0001），且與左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）和左心室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVI）呈正相關(guān)，推測(cè)與此類患者存在彌漫性心肌纖維化有關(guān)［19］。Marty等［20］采用快速T1mapping成像對(duì)比分析正常對(duì)照者與BMD患者，并與標(biāo)準(zhǔn)的3點(diǎn)Dixon法比較，結(jié)果顯示，正常對(duì)照者股外側(cè)肌平均T1值為（1199±45）ms、BMD患者則降至（951±206）ms，并且T1值與Dixon法測(cè)量的肌肉內(nèi)脂肪分?jǐn)?shù)呈線性相關(guān)（R=-0.98，P＜0.05），提示T1mapping成像在定量檢測(cè)肌肉脂肪替代方面具有較大潛力，并且采集時(shí)間更加迅速。

3.擴(kuò)散成像 DWI可以反映水分子在生物組織中的擴(kuò)散性，即水分子隨機(jī)不規(guī)則運(yùn)動(dòng)。骨骼肌脂肪變性時(shí)水分子擴(kuò)散減少，活動(dòng)性炎癥時(shí)擴(kuò)散增加。DTI是DWI的擴(kuò)展，DWI評(píng)價(jià)水分子在均勻介質(zhì)內(nèi)的各向同性擴(kuò)散程度，DTI評(píng)價(jià)水分子在不對(duì)稱組織空間（如腦白質(zhì)、肌纖維）內(nèi)的各向異性擴(kuò)散程度。DTI的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有部分各向異性（FA）、相對(duì)各向異性（RA）、平均擴(kuò)散率（MD）、表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）。FA值是擴(kuò)散的各向異性成分/擴(kuò)散張量總值的比值，反映各向異性成分占整個(gè)擴(kuò)散張量的比例，取值0～1，0代表最大各向同性的擴(kuò)散（如在完全均質(zhì)介質(zhì)中的水分子擴(kuò)散），1代表假想下最大各向異性的擴(kuò)散。RA值是各向異性成分/各向同性成分的比值，與FA值相似，RA值越接近1說明水分子的各向異性程度越高，是分析水分子擴(kuò)散各向異性最常用的參數(shù)。MD通常指ADC，是水分子單位時(shí)間內(nèi)的擴(kuò)散范圍，ADC是反映組織各向同性的指標(biāo)。其他評(píng)價(jià)指標(biāo)還包括軸向擴(kuò)散率（AD）和徑向擴(kuò)散率（RD）。肌纖維是高各向異性結(jié)構(gòu)，當(dāng)肌纖維排列的完整性、有序性、緊密性破壞（如脂肪浸潤、肌原纖維破壞）時(shí)，反映各向異性的指標(biāo)如FA值下降［21］，故認(rèn)為DTI可以定量評(píng)估肌纖維整體排列的情況。DMD患者肌肉組織被脂肪組織和纖維結(jié)締組織填充，肌纖維排列有序性破壞，肌纖維收縮方向不一致，宏觀上可表現(xiàn)為肌無力。此時(shí)反映各向同性的指標(biāo)如ADC值升高，各向異性指標(biāo)如FA值和RA值下降。Ponrartana等［22］的研究顯示，DMD患者患者肌力與FA值呈負(fù)相關(guān)，與ADC值呈正相關(guān)，但在疾病后期則出現(xiàn)相反結(jié)果，因此認(rèn)為，肌肉脂肪浸潤＞45%可對(duì)FA值和ADC值產(chǎn)生影響，但是具體的影響規(guī)律尚待進(jìn)一步探究。FA值和ADC值與脂肪浸潤（肌纖維排列紊亂而非肌纖維結(jié)構(gòu)破壞）的關(guān)系更密切，F(xiàn)A值（r=-0.891，P≤0.0001）和ADC值（r=0.894，P≤0.0001）均與肌肉脂肪分?jǐn)?shù)（MFF）密切相關(guān)亦印證這一觀點(diǎn)［22］。擴(kuò)散張量纖維束示蹤成像（DTT）是DTI技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，是目前最好的肌纖維可視化技術(shù)，可以分析肌纖維的生物力學(xué)特性，如羽狀角、肌纖維曲率、肌纖維長度等［23］。肌纖維的生物力學(xué)特性受脂肪浸潤和肌萎縮的影響，肌營養(yǎng)不良癥患者肌纖維長度與Dixon法測(cè)量的肌肉脂肪分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)［24］。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像（IVIM）是另一種基于擴(kuò)散的技術(shù)，可以同時(shí)量化組織灌注和擴(kuò)散特性［25］。IVIM法目前已應(yīng)用于灌注相關(guān)肌肉損傷的研究。例如，運(yùn)動(dòng)后肌肉 損 傷［26-27］、炎 性 肌 ?。?8］等 。Ran等［29］采 用 大 腿IVIM法聯(lián)合T2mapping成像對(duì)比分析自身免疫性肌炎和肌營養(yǎng)不良癥患者的ADC值、組織彌散性（D）、T2值、灌注分?jǐn)?shù)（Fp）和偽擴(kuò)散率（Dp），結(jié)果顯示，肌營養(yǎng)不良癥患者肌肉ADC值、D值和T2值均低于，F(xiàn)p值高于自身免疫性肌炎患者，而Dp值組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中尤以D值區(qū)分自身免疫性肌炎與肌營養(yǎng)不良癥的特異度最高（75.60%）?？傊?，多種擴(kuò)散成像技術(shù)均在肌肉病變靜止和運(yùn)動(dòng)后的潛在病理生理學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。

4.磁共振波譜 MRS通過原子核在不同組織環(huán)境中的化學(xué)位移以獲得組織代謝物的信息，常用原子核有1H、31P、23Na和13C。MRS可發(fā)現(xiàn)肌肉輕度脂肪浸潤產(chǎn)生的代謝物異常，故可追蹤整個(gè)病程肌肉代謝物的可逆性或不可逆性改變，可資鑒別早期與晚期病變。MRI掃描儀大多僅配備1H-MRS所需的硬件和軟件，掃描其他原子核還需其他專用的硬件和軟件。（1）1H-MRS：1H-MRS可以有效量化肌營養(yǎng)不良癥患者的肌肉脂肪濃度，特別是DMD［30］，其測(cè)量的肌肉脂肪分?jǐn)?shù)可以作為評(píng)價(jià)疾病進(jìn)程的生物學(xué)標(biāo)志物［31］。1H-MRS無創(chuàng)性、實(shí)用、可重復(fù)的特點(diǎn)，可作為DMD皮質(zhì)類固醇激素治療效果的追蹤量化指標(biāo)［31］。肌肉含水量（尤其是炎癥水腫）可影響1H-MRS檢測(cè)結(jié)果，故應(yīng)用時(shí)應(yīng)盡量避開急性炎癥水腫區(qū)域。（2）31P-MRS：肌肉組織高能磷酸化合物含量較高，是31P-MRS檢測(cè)的最理想器官。31P-MRS可檢出細(xì)胞能量代謝過程中的含磷生物分子，如磷酸肌酸（PCr）、ATP和無機(jī)磷酸（Pi），膜磷脂代謝產(chǎn)物磷酸單酯和磷酸二酯（PDE）也是常被研究的含磷生物分子［32］；31P-MRS還可間接反映組織pH值［32］。然而其應(yīng)用受設(shè)備硬件的限制，未能在臨床中廣泛開展。Pi及其代謝物特別是PDE、Pi與代謝物比值不僅可以反應(yīng)肌肉能量代謝，還可以作為預(yù)測(cè)脂肪浸潤的生物學(xué)標(biāo)志物，Hooijmans等［33］對(duì)DMD患者行3點(diǎn)Dixon法聯(lián)合31P-MRS檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重脂肪浸潤的肌肉PDE/ATP比值、Pi/PCr比值、T2值和pH值均顯著增加，存在輕度脂肪浸潤的肌肉僅PDE/ATP比值和T2值顯著增加；DMD患者肌肉PDE和T2值增加發(fā)生于脂肪替代前，早期迅速升高，晚期仍保持較高水平，提示PDE含量聯(lián)合T2值可作為評(píng)估肌肉早期損傷和疾病進(jìn)展的生物學(xué)標(biāo)志物。（3）23Na-MRS：鈉在維持細(xì)胞內(nèi)外電荷濃度梯度中起重要作用，先天性肌強(qiáng)直（MC）患者肌細(xì)胞內(nèi)外鈉離子濃度異?？捎绊懠∧し€(wěn)定性而出現(xiàn)肌無力［34］。23Na-MRS研究顯示，DMD患者肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度升高，發(fā)生細(xì)胞內(nèi)水腫［35］。Nagel等［36］采用低劑量利尿藥依普利酮治療DMD患者，23Na-MRS顯示依普利酮治療后肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度下降較激素治療更明顯，即肌細(xì)胞水腫明顯減輕，提示依普利酮可能對(duì)DMD有益，因此認(rèn)為，23Na-MRS可以作為療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。DM屬于鈉離子通道病，故認(rèn)為采用23Na-MRS研究DM的組織鈉濃度（TSC）及其病理生理學(xué)機(jī)制更有優(yōu)勢(shì)。由于鈉的信噪比（SNR）較低，23Na-MRI須在高場強(qiáng)下完成，目前的3.0T或7.0T MRI掃描儀均可基本達(dá)到這一要求，其應(yīng)用前景將越來越廣闊。（4）13C-MRS：受到硬件條件的限制，13C-MRS極少應(yīng)用于遺傳性肌肉病。糖原中含有較多碳原子，理論上13C-MRS在糖原代謝異常肌肉病中有廣闊的應(yīng)用前景。近年來，該項(xiàng)技術(shù)開始應(yīng)用于成人發(fā)病的GSDⅡ型患者肌肉糖原貯積情況的檢測(cè)［37］。

5.磁化轉(zhuǎn)移 磁化轉(zhuǎn)移（MT）技術(shù)是一種新型MRI技術(shù)，通過物理方法增加圖像對(duì)比度或制造新的對(duì)比，以描述組織-水質(zhì)子的相互作用。組織中水分子分為自由水（不依附蛋白質(zhì)分子）和結(jié)合水（依附蛋白質(zhì)分子），MT成像時(shí)先給組織施加一個(gè)預(yù)脈沖，使蛋白質(zhì)和結(jié)合水獲得能量而自由水不被激發(fā)，獲得能量的蛋白質(zhì)和結(jié)合水將能量傳遞給其周圍自由水的過程即為磁化轉(zhuǎn)移。施加預(yù)脈沖后，組織中自由水產(chǎn)生不同程度的飽和效應(yīng)，正式成像時(shí)組織信號(hào)強(qiáng)度不同程度降低，這種由于磁化轉(zhuǎn)移現(xiàn)象造成的對(duì)比稱為磁化轉(zhuǎn)移對(duì)比（MTC）。某些肌肉病早期病變時(shí)，自由水含量變化較小，但結(jié)合水含量已發(fā)生變化，通過MT成像測(cè)量磁化轉(zhuǎn)移率（MTR）可以定量分析組織損害程度，并發(fā)現(xiàn)早期病變。目前MT成像尚未在遺傳性肌肉病中充分開展，2021年Nu?ez-Peralta等［38］的MT成像研究顯示，GSDⅡ型患者肌肉磁化轉(zhuǎn)移率較正常對(duì)照者顯著降低（45.5±8.5對(duì)51.7±2.3，P＜0.05），提示磁化轉(zhuǎn)移率是反映肌肉損害和變性程度的敏感指標(biāo)。

6.磁共振彈性成像 磁共振彈性成像（MRE）可以量化組織彈性特征，是一種定量評(píng)價(jià)組織機(jī)械屬性的檢查方法，可用于評(píng)估正常和受損肌肉的僵硬程度［39］。目前主要采用剪切波彈性成像（SWE）評(píng)估DMD患者的肌肉剛性，Pichiecchio等［40］認(rèn)為，DMD患者下肢肌肉剛度增加。目前MRE成像尚未廣泛應(yīng)用于遺傳性肌肉病領(lǐng)域，預(yù)計(jì)率先應(yīng)用于DMD等肌肉彈性明顯改變的肌肉病。

7.灌注成像 血氧水平依賴（BOLD）是一種通過神經(jīng)元激活前后產(chǎn)生的血氧飽和水平變化而成像的技術(shù)，用于評(píng)估腦灌注。靜息狀態(tài)下肌細(xì)胞代謝無大幅度的氧合水平波動(dòng)，因此BOLD成像在肌肉病中的應(yīng)用受到一定限制。2020年，Huang等［41］聯(lián)合BOLD成像和T2mapping成像研究運(yùn)動(dòng)前后腰段脊旁肌的激活情況，并獲得成功。2021年，Lopez等［42］采用BOLD成像研究DMD患者肌肉收縮前后的微循環(huán)情況，與正常對(duì)照者相比，DMD患者脛骨前肌和趾長伸肌峰值BOLD反應(yīng)降低（P＜0.001），提示DMD患者可能存在微血管功能損害。

8.遺傳性肌肉病的qMRI選擇 遺傳性肌肉病最突出的病理學(xué)特征之一是肌肉脂肪浸潤、纖維組織增生，肌肉組織最終被脂肪組織和纖維結(jié)締組織替代。因此，qMRI主要基于肌肉內(nèi)脂肪的檢測(cè)和量化。其他病理表現(xiàn)還包括炎癥、纖維紊亂、代謝異常和微循環(huán)異常等，不同qMRI技術(shù)側(cè)重反應(yīng)的肌肉病理生理學(xué)情況參見表5。

表5 qMRI技術(shù)及其所評(píng)估的肌肉病理改變Table 5.Summary of qMRI technique and the corresponding muscle pathology

綜上所述，常規(guī)MRI在遺傳性肌肉病的診斷中占據(jù)重要地位，近年興起的qMRI技術(shù)層出不窮，許多有前景的技術(shù)如果能夠充分開展，將極大推動(dòng)遺傳性肌肉病的研究進(jìn)展。多種技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用成為研究趨勢(shì)，如Dixon法與T2mapping成像聯(lián)用，Dixon方法、T2mapping與DTI聯(lián)用，Dixon法與1H-MRS聯(lián)用，IVIM法與T2mapping成像聯(lián)用等。結(jié)合遺傳分析、神經(jīng)肌肉病、病理學(xué)和神經(jīng)肌肉影像學(xué)的多學(xué)科診療模式（MDT）可能是未來遺傳性肌肉病的常規(guī)診療模式。

利益沖突無