張 莉，張麗麗，安會(huì)波

患兒女童，5歲。4年前發(fā)現(xiàn)脾大，伴貧血，1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)大量嘔血入院，否認(rèn)家族遺傳史。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞4.2×109/L、紅細(xì)胞3.48×109/L、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)35.7%、血紅蛋白86 g/L、血小板91×109/L。酶活性分析：β-葡糖腦苷脂酶0.5 nmol/(g·min)，殼三糖酶89 803.1 nmol/(L·min)。血脂測(cè)定：高密度脂蛋白膽固醇0.28 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇0.81 mmol/L、載脂蛋白A1 0.54 g/L、載脂蛋白B 0.43 g/L。凝血：凝血酶原時(shí)間(PT)13.7 s，纖維蛋白原(FIB)1.43 g/L。CT示：肝體積增大，右葉可見(jiàn)片狀低密度影，肝頂可見(jiàn)小片狀稍低密度影，邊界不清。脾臟體積明顯增大，下緣達(dá)盆腔，內(nèi)部密度較均勻，胰腺受壓移位，內(nèi)部未見(jiàn)異常密度影(圖1)。

病理檢查眼觀：(1)肝組織：小塊肝組織，淡黃色，大小0.6 cm×0.5 cm×0.5 cm，質(zhì)軟。(2)脾臟：切除脾臟，大小25 cm×16 cm×8.5 cm，被膜光滑，呈紅褐色，切面紅褐色，可見(jiàn)出血，質(zhì)地中等，切面可見(jiàn)淡黃色較硬區(qū)域，與周圍脾組織分界較清，被膜處見(jiàn)多片淡黃色區(qū)域，邊緣較鈍(圖2)。鏡檢：肝內(nèi)kupffer細(xì)胞、脾內(nèi)單核巨噬細(xì)胞增生，形成胞質(zhì)淡染、胞質(zhì)內(nèi)隱約“皺紙狀”(wrinkled tissue paper)的細(xì)胞。細(xì)胞核為單核，核不大，偏于細(xì)胞一側(cè)(圖3)。免疫表型：CD68、S-100呈陽(yáng)性。特殊染色：PAS呈陽(yáng)性(圖4)，D-PAS呈陰性(圖5)。

病理診斷：戈謝病。

討論戈謝病在溶酶體貯積病中最常見(jiàn)，為常染色體隱性遺傳病，屬先天代謝性疾病。該病由于葡萄糖腦苷脂酶基因(glucocerebmsidase gene, GBA)突變導(dǎo)致的機(jī)體葡萄糖腦苷脂酶活性缺乏，造成其底物葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至腦的巨噬細(xì)胞溶酶體中貯積，形成典型的貯積細(xì)胞即“戈謝細(xì)胞”，導(dǎo)致受累組織器官出現(xiàn)病變[1]，臨床表現(xiàn)為多臟器受累并呈進(jìn)行性加重。該病國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)，中國(guó)實(shí)際患者數(shù)量不超過(guò)1 000例[2]。

①②③④⑤圖1 CT示肝、脾臟體積明顯增大 圖2 脾臟巨大 圖3 脾內(nèi)單核巨噬細(xì)胞增生,形成胞質(zhì)淡染、胞質(zhì)內(nèi)隱約“皺紙狀”線紋的細(xì)胞 圖4 PAS染色呈陽(yáng)性圖5 D-PAS染色呈陰性

戈謝病臨床表現(xiàn)主要為肝脾大，全血細(xì)胞減少，血小板減少尤為明顯，可伴智力低下，反復(fù)癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)，骨骼受累。臨床主要分三型：Ⅰ型稱非神經(jīng)病變型，是最常見(jiàn)亞型，預(yù)后較好。多數(shù)患者有骨骼受侵。Ⅱ型稱急性神經(jīng)病變型，神經(jīng)受累明顯，伴精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，預(yù)后極差，多于2歲內(nèi)死亡。Ⅲ型為慢性(或稱亞急性)神經(jīng)病變型，亞急性進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)輕重不一的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。此外，還有圍產(chǎn)期致死型和心血管型等少見(jiàn)亞型[3]。

戈謝病的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及病理學(xué)檢查等進(jìn)行綜合判斷。葡萄糖腦苷脂酶活性檢測(cè)是戈謝病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。當(dāng)其外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中葡萄糖腦苷脂酶活性降低至正常值的30%以下時(shí)，即可確診戈謝病。Aerts等[5]發(fā)現(xiàn)戈謝病患者血清中一種由被激活的巨噬細(xì)胞分泌的殼三糖酶明顯升高(為正常值的千倍以上)。大多數(shù)戈謝病患者骨髓形態(tài)學(xué)檢查能發(fā)現(xiàn)特征性細(xì)胞即“戈謝細(xì)胞”，但該檢查存在假陰性及假陽(yáng)性的情況。目前，已發(fā)現(xiàn)的GBA突變類型有400多種，中國(guó)人戈謝病基因突變類型約40種，以L444P為最常見(jiàn)的突變類型，可出現(xiàn)在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的戈謝病各型患者中，其次為F213I、N188S、V375L和M416V突變類型[6]。兒童戈謝病最常見(jiàn)的等位基因變異依次為S(C.1226A>G)、L444P(C.1448T>C)、IVS2+1(C.11511G4A)以及84GG(C.84dupG)[7]，基因診斷并不能代替酶活性測(cè)定的生化診斷，但可作為診斷的補(bǔ)充依據(jù)并明確對(duì)雜合子的診斷。如果已通過(guò)酶學(xué)檢測(cè)確診戈謝病，可進(jìn)行基因分子檢測(cè)，以預(yù)測(cè)患慢性神經(jīng)性戈謝病的風(fēng)險(xiǎn)，以及確定合理的治療、隨訪方案。

戈謝病的病理表現(xiàn)為葡萄糖腦苷脂在溶酶體內(nèi)沉積，使網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞增生肥大形成特殊形態(tài)的細(xì)胞，稱為Gaucher細(xì)胞。細(xì)胞直徑20～100 μm，胞質(zhì)淡染，胞質(zhì)內(nèi)隱約有“皺紙狀”線紋。細(xì)胞核常為單核，核不大，偏于細(xì)胞一側(cè)。肝內(nèi)的Gaucher細(xì)胞均在肝竇內(nèi)使肝竇變窄，肝細(xì)胞萎縮，肝索排列紊亂。脾腫大顯著，脾內(nèi)單核巨噬細(xì)胞增生，形成胞質(zhì)淡染、胞質(zhì)內(nèi)隱約“皺紙狀”線紋的細(xì)胞。Gaucher細(xì)胞S-100、CD68均陽(yáng)性，胞質(zhì)內(nèi)PAS陽(yáng)性、D-PAS陰性。

鑒別診斷：(1)肝糖原沉積?。浩鋵儆谏僖?jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病。因糖代謝過(guò)程中某種酶缺乏而導(dǎo)致臟器的糖原沉積，可伴有肝腫大，肝細(xì)胞內(nèi)大量糖原沉積，PAS染色強(qiáng)陽(yáng)性，D-PAS染色陽(yáng)性。(2)尼曼匹克?。捍瞬槌Ｈ旧w隱性遺傳，是由于細(xì)胞內(nèi)缺乏鞘髓磷酯酶導(dǎo)致神經(jīng)鞘髓磷酯沉積所致。臨床表現(xiàn)主要為肝脾大、貧血、驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，肝、脾、骨髓、淋巴結(jié)、肺、腦等處有沉積脂質(zhì)的細(xì)胞，稱為Niemann-Pick細(xì)胞。該細(xì)胞比Gaucher細(xì)胞略小，單核，胞質(zhì)泡沫狀，無(wú)條紋，PAS染色陰性。鞘髓磷酯酶活性檢測(cè)或致病基因突變檢測(cè)是其確診手段。(3)囊性纖維化：其屬于嚴(yán)重的常染色體隱性遺傳病，光鏡下主要為肝細(xì)胞大泡性脂肪變、匯管區(qū)膽管中有濃縮的顆粒性嗜酸性物質(zhì)。病變?cè)诟蝺?nèi)呈灶性分布。匯管區(qū)慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，膽管增生，匯管區(qū)及其周圍有膠原沉積，部分有肝硬化。(4)激活蛋白Saposins C缺陷?。浩咸烟巧窠?jīng)酰胺酶在水解糖鞘脂類過(guò)程中需要Saposins C的參與，PSAP基因缺陷導(dǎo)致激活蛋白Saposins C缺乏，不能降解的糖鞘脂類物質(zhì)堆積在單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，引起與戈謝病相似的臨床表現(xiàn)，但體檢患者葡萄糖腦苷酯酶活性正常。

治療：(1)對(duì)癥治療：根據(jù)患者的臨床癥狀與特征選擇相應(yīng)的對(duì)癥治療措施。如補(bǔ)充維生素及鐵劑，輸注紅細(xì)胞及血小板，脾切除，抗癲癇等。(2)特異性治療：主要包括骨髓移植、底物減少法、酶替代治療。分子伴侶療法和基因治療尚在研究中。

預(yù)防該病的有效方法是避免近親結(jié)婚，有生育史的戈謝病家庭及親屬應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢。戈謝病患者結(jié)婚生育，可對(duì)其配偶進(jìn)行GBA基因突變檢測(cè)；產(chǎn)前診斷是預(yù)防高危家庭再次生育戈謝病患兒的最有效方法。