么俊鵬，馬顯軍

（天津市寧河區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科1，心血管糖尿病科2，天津 301500）

下肢動脈病變（lower limb vascular disease）是糖尿病（diabetes）的常見并發(fā)癥，是導致患者截肢的重要原因之一，給患者及其家人造成嚴重的經(jīng)濟負擔和生活負擔。目前糖尿病下肢血管病變治療措施包括降糖、降壓、降脂、運動康復鍛煉等基礎(chǔ)治療，西洛他唑、沙格雷酯等具有擴張血管、抗血小板等多重藥理作用的對癥治療以及外科手術(shù)等治療[1]。眾多治療藥物和措施可一定程度上延緩疾病的進展，減少患者痛苦，改善生活質(zhì)量。活血化瘀類中藥是中醫(yī)治療血瘀證的常用藥物，可用于中醫(yī)消渴病、胸痹心痛病等多種疾病?，F(xiàn)代研究表明，活血化瘀類中藥具有抗血小板聚集、擴張血管、改善循環(huán)等多種藥理作用。在臨床中，使用降糖、降壓、降脂、抗血小板等藥物同時，加用活血化瘀類中藥治療糖尿病下肢血管疾病具有較好的臨床療效。但目前研究報道其療效差異較大，且目前的研究多為小樣本、單中心研究，結(jié)論缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)證明其有效性?；诖?，本研究檢索國內(nèi)外主要醫(yī)學數(shù)據(jù)庫中與糖尿病下肢血管病變相關(guān)的臨床研究，系統(tǒng)評價活血化瘀類中藥治療糖尿病下肢血管病變的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索中國知網(wǎng)全文期刊數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、Pubmed、Embase 及Cochrane 數(shù)據(jù)，時間設(shè)置建庫以來至2020 年12 月31 日（數(shù)據(jù)更新至2020 年底），并根據(jù)閱讀的相關(guān)文獻中參考文獻追溯其他數(shù)據(jù)庫來源的文獻。檢索詞包括藥物部分：活血、化瘀、破血、逐瘀、行血等代表具有中醫(yī)活血化瘀功效的中醫(yī)特征詞匯，疾病部分包括：糖尿病、消渴合并壞疽、糖尿病下肢血管病變、消渴合并脈痹等具有糖尿病足特點的詞匯。英文檢索詞包括：Diabetic Feet、Feet,Diabetic、Foot,Diabetic、Foot Ulcer,Diabetic，huoxue、huayu、poxue、zhuyu、quyu、hexue、xingxu。中國知網(wǎng)檢索式：SU=（’活血’+’化瘀’+’破血’+’逐瘀’+’行血’)*(’糖尿病’+’消渴’)*(’下肢血管病變’+’壞疽’+’脈痹’）；Pubmed 檢索式：((((Foot,Diabetic[Title/Abstract]) OR (Diabetic Feet [Title/Abstract])) OR(Feet,Diabetic[Title/Abstract])) OR (Foot Ulcer,Diabetic [Title/Abstract])) OR ("Diabetic Foot/therapy"[Mesh])) AND ((("huoxue"[Title/Abstract] OR "huayu"[Title/Abstract] OR "poxue" [Title/Abstract] OR "zhuyu"[Title/Abstract] OR "quyu"[Title/Abstract] OR"hexue"[Title/Abstract] OR "xingxue"[Title/Abstract])AND (humans[Filter])) AND ((clinical[Title/Abstract]AND trial [Title/Abstract]) OR clinical trials as topic[MeSH Terms] OR clinical trial[Publication Type] OR random* [Title/Abstract] OR random allocation[MeSH Terms] OR therapeutic use[MeSH Subheading])。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①具有明確診斷標準（包括糖尿病診斷標準或糖尿病病史，有客觀的下肢動脈病變的診斷標準或糖尿病足診斷標準）；②具有明確的臨床療效判斷標準（應(yīng)包括主觀的臨床療效判定標準和血管情況判定的客觀標準）；③隨機臨床對照研究，無論是否采用隱蔽分組、盲法；④治療組藥物治療包括活血化瘀類中藥，單方或復方制劑，口服、外用、注射劑等劑型，對照組采用除活血化瘀藥之外的其他藥物，且不包括任何活血化瘀藥；⑤各組患者治療措施包括降糖、降壓等基礎(chǔ)治療措施，且年齡、性別、病程等數(shù)據(jù)具有可比性

1.2.2 排除標準 ①綜述、系統(tǒng)評價、個人經(jīng)驗、病例報道、用藥規(guī)律等相關(guān)非臨床對照研究文獻；②重復發(fā)表文獻，納入數(shù)據(jù)較完整的文獻；③動物、細胞、組織學研究等非臨床研究文獻，回顧性分析文獻，以及危險因素、預(yù)后相關(guān)的文獻等。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取由兩人采用背對背方式獨立進行評價，依據(jù)納入、排除標準閱讀文獻題目、摘要、原文等相關(guān)信息，有爭議的文獻由第3 人評價，共同商討是否納入研究。文獻質(zhì)量評價采用Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.3中有關(guān)RCT 質(zhì)量評價方法進行，評價內(nèi)容包括隨機分組方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果評價、結(jié)局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報道、其他偏移等。

1.4 統(tǒng)計學分析 納入指標均采用二分類變量分析，臨床療效指標分為有效、無效，其中痊愈、顯效、有效等非無效指標合并為有效，比較各研究間的有效性。采用Revman5.3 進行文獻質(zhì)量評價及生成森林圖等指標。計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均為95%可信區(qū)間（confident interval，CI）。異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗和Q檢驗，無明顯異質(zhì)性（P≥0.10，I2≤40%）采用固定效應(yīng)模型，有異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞40%）采用隨機效應(yīng)模型。發(fā)表偏移采用漏斗圖及Egger 檢驗，敏感性分析采用逐項剔除法了解研究結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 CNKI 共檢索文獻865 篇，CBM 706 篇，Embase 40 篇，Pubmed 38 篇，Cochrane 151篇，其他途徑0 篇。刪除重復文獻，排除不相關(guān)文獻，閱讀題目、摘要，刪除非中藥治療文獻、綜述、個案、基礎(chǔ)研究、回顧性研究、非對照研究、以及治療組和對照組均包含活血藥物的文獻，獲取原文，參照診斷標準、納入排除標準等，最終納入文獻12 篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 文獻基本特征 納入文獻的作者、時間、有效、無效病例數(shù)、安全性評價等特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 臨床療效評價 12 篇文獻均提及臨床療效，各研究見無明顯異質(zhì)性（P=0.31＞0.1，I2=13%＜40%），采用固定效應(yīng)模型分析。中藥組566 例，有效病例503例，有效率88.9%，對照組557 例，有效病例385 例，有效率69.1%，中藥組臨床療效優(yōu)于對照組（OR=4.13，95%CI：2.95～5.79，P＜0.05），見圖2。

圖2 活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變的臨床療效

2.4 發(fā)表偏移 漏斗圖顯示，圖形基本對稱，見圖3；Egger 檢驗顯示，t=0.43，P=0.69，見圖4；逐項剔除影響本次研究的穩(wěn)定性因素，所有結(jié)果均在可信區(qū)間內(nèi)，研究結(jié)果穩(wěn)定，見圖5、表2。

表2 活血化瘀中藥治療糖尿病下肢血管病變敏感性分析表

圖3 活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變有效率漏斗圖

圖4 活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變有效率發(fā)表偏移Egger 圖

圖5 活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變的敏感性分析圖

2.5 文獻質(zhì)量評價 采用Revman5.3 手冊中的有關(guān)標準針對文獻質(zhì)量進行評價，結(jié)果表明，納入研究檢測偏移、選擇偏移風險較低，選擇偏移、實施偏移、數(shù)據(jù)完整性等風險較高，見圖6。

圖6 活血化瘀中藥治療糖尿病下肢血管病變文獻質(zhì)量評價圖

2.6 安全性評價 4 篇文獻報告了治療后及隨訪過程中監(jiān)測的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)多較短暫，多屬口服藥物導致的胃腸不適，對治療無明顯影響。

3 討論

活血化瘀類中藥是中醫(yī)常用的藥物，種類多，藥理作用廣泛，對糖尿病下肢血管病變也有一定的藥理作用。糖尿病屬慢性疾病，中醫(yī)多稱為消渴病，病因多包括氣虛、血瘀、陰虛燥熱、陰陽俱虛，與肝、脾胃等病位相關(guān)[14]。糖尿病發(fā)展過程中，血瘀、氣陰兩虛、陰虛燥熱證是重要的證型[15]。劉志龍等[16]認為瘀血阻絡(luò)證在糖尿病各證型中均有兼夾，貫穿疾病的全過程。糖尿病足中瘀血阻絡(luò)同樣是重要的證型表現(xiàn)[17]。糖尿病及并發(fā)癥的中醫(yī)證型與生化指標、功能檢查具有一定的相關(guān)性。有關(guān)研究表明，糖尿病中醫(yī)證型與糖化血紅蛋白[18]、糖脂代謝生化指標[19]、動態(tài)血糖變化[20]等有一定的相關(guān)性。糖尿病下肢血管病變中醫(yī)證型與現(xiàn)代醫(yī)學相關(guān)指標亦有一定的相關(guān)性。趙佩亮等[21]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病下肢血管病變患者超聲中下肢動脈狹窄率、血流速度等指標與中醫(yī)證型具有一定的相關(guān)性，其中血瘀證是糖尿病下肢血管疾病的重要證型。糖尿病及糖尿病下肢血管病變多存在明顯得瘀血過程及瘀血的表現(xiàn)，均應(yīng)采用包括活血化瘀的治療措施[22]。

活血化瘀類中藥是指凡能通暢血行、消散瘀血，治療瘀血證為主要作用的藥物。多具有辛散苦行等作用，具有止痛、調(diào)經(jīng)、療傷、消癥等作用[23-25]?；钛鲱愔兴幇ǖ?、桃仁、紅花、川芎等藥物。藥理作用包括改善血液流變學、血流動力學，改善微循環(huán)、促進血管再生、抗血栓、抗血小板等作用[26-28]。有研究[29]總結(jié)平性活血化瘀藥的特點，化學成份包括黃酮類、萜類、苯丙素類、甾體類、生物堿類等，其中多種化學成份奠定了活血化瘀藥的多種藥理基礎(chǔ)。對心腦血管系統(tǒng)具有抗血小板聚集和抗血栓，對缺血再灌注損傷的保護、降脂等作用，活血化瘀藥同時具有抗腫瘤、抗纖維化、抗炎陣痛、調(diào)節(jié)免疫等作用。其中抗血小板作用機制包括抗血小板粘附，抑制ADP 途徑、TXA2 途徑等抗血小板激活，抗血小板聚集等藥理作用[30]。

多項研究表明，活血化瘀中藥可以治療糖尿病下肢動脈疾病。陳焱等[31]采用益氣活血通脈法（補陽還五湯加減）治療糖尿病下肢動脈硬化病變，中醫(yī)癥候療效顯著，在下肢動脈超聲檢測指標、血液流變學指標等方面活血化瘀中藥療效顯著，同時能夠改善血管內(nèi)皮功能。朱正花[32]采用益氣通絡(luò)方治療血瘀型糖尿病下肢血管病變，取得了類似的臨床療效。吳迪[33]通過活血化瘀中藥足浴治療糖尿病足，具有較好的臨床療效，且能較好的改善踝肱指數(shù)。

本研究共納入12 篇文獻，1123 例患者（中藥組566 例，對照組557 例），相關(guān)文獻治療措施包括中藥湯劑口服和外洗治療。本次研究主要收集患者的臨床療效情況，并將臨床療效簡化為有效、無效兩種情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，納入文獻無明顯異質(zhì)性（P=0.31＞0.1，I2=13%＜40%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明中藥組療效優(yōu)于對照組（OR=4.13，95%CI：2.95～5.79，P＜0.05）。

目前糖尿病下肢血管病變的治療措施，包括代謝管理、下肢運動康復、藥物治療和手術(shù)干預(yù)治療等措施[1]。在糖尿病下肢血管疾病早期，藥物治療具有一定的療效。有關(guān)研究[34]總結(jié)了舒洛地特聯(lián)合辛伐他汀治療糖尿病下肢血管病變的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其在無痛行走距離、最長行走距離、血流速度、搏動指數(shù)等方面存在一定的優(yōu)勢。對于病情較為嚴重者，采用介入治療等措施具有一定的優(yōu)勢。另有研究[35]分析了下肢動脈旁路移植術(shù)和腔內(nèi)治療對下肢動脈嚴重閉塞的治療作用，發(fā)現(xiàn)下肢動脈旁路移植術(shù)能夠提高下肢動脈遠期通暢率，降低中遠期死亡率，腔內(nèi)治療能夠減少手術(shù)創(chuàng)傷，降低手術(shù)早期并發(fā)癥，縮短住院時間等。中醫(yī)中藥治療糖尿病下肢血管病變具有一定的優(yōu)勢，在服用西藥的基礎(chǔ)上加用中藥治療能夠明顯提高臨床療效。本次研究結(jié)果表明，加用活血化瘀中藥治療，能夠提高糖尿病下肢血管疾病的臨床療效。

本研究對文獻發(fā)表偏移采用漏斗圖法和Egger檢驗。結(jié)果顯示，漏斗圖基本對稱，說明本次研究無明顯發(fā)表性偏移；Egger 檢驗亦表明本次研究無明顯發(fā)表性偏移（P＞0.05）。采用逐項研究剔除法了解本次研究敏感性，剔除某一項研究后本次研究的結(jié)論不變，說明本次研究結(jié)論較為穩(wěn)定。本研究依據(jù)Rveman5.3 手冊的相關(guān)標準，對納入文獻的隨機分組方法、隱蔽分組情況、盲法實施等情況進行評價。結(jié)果表明納入的文獻僅在隨機分組方法、檢測偏移兩方面具有較低的風險。在盲法實施、隱蔽分組等方面存在較高的風險，說明本次研究納入文獻的質(zhì)量一般，后續(xù)將開展更高質(zhì)量的研究來進行驗證。

本次研究所有文獻均明確指出了患者臨床癥狀改善的判定標準、分級標準，但臨床癥狀改善具有一定的主觀性，評價臨床療效結(jié)合一定的客觀指標可能更有說服性。

本次研究雖然納入文獻無明顯發(fā)表偏移，各研究間異質(zhì)性較小，但臨床研究質(zhì)量不高，對結(jié)果的說服力有一定的影響。以后需要更多的高質(zhì)量臨床研究，了解中藥治療糖尿病下肢血管病變的情況。

綜上所述，活血化瘀藥治療糖尿病下肢血管病變的臨床療效可靠，但需要臨床進一步了解此類中藥的作用。