雷家穎，趙曉楠，尹世達(dá)，李淑婷，劉源清，王紅

1山東大學(xué)齊魯醫(yī)院眼科，山東濟(jì)南250012；2濟(jì)南愛爾眼科醫(yī)院眼科，山東濟(jì)南250012

數(shù)據(jù)顯示，2019年中國(guó)65歲以上老年糖尿病患者約3 550萬，占全球老年糖尿病患者的1/4，且仍呈上升趨勢(shì)［1］。糖尿病慢性并發(fā)癥是糖尿病致死、致殘的主要原因，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病患者致盲和視力受損的主要原因，其發(fā)病率隨著病程進(jìn)展增高，多數(shù)患者在發(fā)病5～10年逐漸出現(xiàn)癥狀［2］。DR是我國(guó)50歲以上人群中最常見的眼底血管性疾病，并逐漸成為主要致盲眼病之一［3］。按病變嚴(yán)重程度，DR可分為非增生期DR（NPDR）和增生期DR（PDR）。NPDR和PDR均可發(fā)生糖尿病性黃斑水腫（DME），導(dǎo)致DR患者視力進(jìn)一步受損。當(dāng)前針對(duì)DR的治療方式主要有視網(wǎng)膜光凝、玻璃體切割以及近些年來普遍接受的玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）藥物等治療［4］。既往回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受玻璃體腔內(nèi)抗VEGF藥物雷珠單抗注射的患者，視網(wǎng)膜周邊缺血區(qū)域發(fā)生了再灌注，提示DR經(jīng)過抗VEGF治療后有逆轉(zhuǎn)的可能［5］。本回顧性研究旨在探究單純激光治療與激光聯(lián)合抗VEGF治療在60歲以上DME人群中的療效差異及預(yù)后，進(jìn)而為老年DME患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年1月就診于我院眼科的60歲以上老年糖尿病患者，經(jīng)眼底檢查、眼底熒光血管造影（FFA）及光學(xué)相干斷層掃描（OCT）確診為DME的113例患者的113只眼為研究對(duì)象。將患者隨機(jī)分為激光組54例54只眼，聯(lián)合組59例59只眼。雙眼發(fā)病者隨機(jī)納入1眼。激光組男26例26眼、女28例28眼，右眼25例、左眼29例，年齡62～71歲、平均（66.8±4.1）歲。聯(lián)合組男28例28眼、女31例31眼，右眼29例、左眼30例，年齡64～71歲、平均（67.8±3.7）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②已確診的2型糖尿病患者，糖化血紅蛋白＜10%，血壓＜160/90 mmHg；③本研究之前未進(jìn)行過任何眼底治療如視網(wǎng)膜光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物或激素等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病；②因屈光間質(zhì)混濁導(dǎo)致的眼底成像質(zhì)量差；③并發(fā)非糖尿病性視網(wǎng)膜血管疾病。兩組患者性別、年齡、眼別等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。由于為回顧性研究的原因，倫理審查委員會(huì)認(rèn)為不必征得參與本研究患者的書面知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 激光組治療方法 患者取仰臥位，用5%～10%聚維酮碘消毒結(jié)膜囊后，用貝諾喜點(diǎn)眼，充分麻醉后選用532 nm半導(dǎo)體激光機(jī)進(jìn)行黃斑區(qū)C形格柵樣光凝。激光治療能量50～100 MW，曝光時(shí)間0.15 s，光斑大小100 μm，1級(jí)光斑反應(yīng)。激光最內(nèi)圈距離中心凹約500 μm。

1.2.2 聯(lián)合組治療方法 患者術(shù)前3 d用左氧氟沙星滴眼液點(diǎn)術(shù)眼，4次/日。術(shù)前按內(nèi)眼手術(shù)方法沖洗結(jié)膜囊及淚道。術(shù)中患者取仰臥位，用5%～10%聚維酮碘消毒結(jié)膜囊后，采用貝諾喜對(duì)結(jié)膜及筋膜囊充分麻醉。待藥物生效后，在顳上角距角膜緣約4 mm進(jìn)行穿刺進(jìn)針，注入0.05 mL雷珠單抗，出針后用無菌棉簽壓迫注射點(diǎn)5 min，按壓結(jié)束后用典必殊眼膏涂抹后包扎術(shù)眼。雷珠單抗注射后1周行格柵光凝治療，具體同激光組。

1.3 觀察指標(biāo) 治療后對(duì)患者隨訪6個(gè)月。記錄并比較兩組患者治療前和治療后6個(gè)月時(shí)最佳矯正視力（BCVA）、中心凹厚度（CFT）、微動(dòng)脈瘤（MA）數(shù)量、視網(wǎng)膜新生血管面積（RNA）、硬性滲出（HE）面積的變化。為了統(tǒng)一同一患者前后檢查及患者間檢查結(jié)果的比較，本研究舍棄了對(duì)周邊部視網(wǎng)膜病變的觀察，僅對(duì)以黃斑中心凹為中心，30°視網(wǎng)膜范圍的MA數(shù)量、RNA面積及HE面積進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。所有結(jié)果觀察由同一名具有高級(jí)職稱的眼底病專業(yè)醫(yī)師完成。本研究中包含的眼底彩照?qǐng)D像使用卡爾蔡司醫(yī)療技術(shù)（德國(guó)）股份有限公司生產(chǎn)的眼底照相機(jī)（規(guī)格型號(hào)：VISUCAM 224）所拍攝，F(xiàn)FA圖像使用德國(guó)海德堡的眼底熒光造影儀（規(guī)格型號(hào)：spectralis HRA+OCT）獲取，OCT圖像使用卡爾蔡司醫(yī)療技術(shù)（德國(guó)）股份有限公司生產(chǎn)的光相干斷層掃描儀（規(guī)格型號(hào)：5000）獲取。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例表示，比較采用兩個(gè)率或兩個(gè)構(gòu)成比比較的χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間治療前、治療后6個(gè)月時(shí)BCVA、CFT、MA、RNA比較 組間比較，治療前兩組間BCVA、CFT、MA、RNA比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療后 6個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組 BCVA、CFT、MA、RNA均低于激光組（P均＜0.05）。

組內(nèi)比較，治療后6個(gè)月時(shí)，激光組MA數(shù)量及RNA均低于治療前，聯(lián)合組BCVA、CFT、MA、RNA均低于治療前（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組間治療前、治療后6個(gè)月時(shí)BCVA、CFT、MA、RNA比較（±s）

表1 兩組間治療前、治療后6個(gè)月時(shí)BCVA、CFT、MA、RNA比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；治療后6個(gè)月時(shí)組間比較，#P＜0.05。

組別激光組治療前治療后6個(gè)月時(shí)聯(lián)合組治療前治療后6個(gè)月時(shí)n 54 59 BCVA（logMAR）0.69±0.16 0.71±0.21 0.74±0.17 0.53±0.17*#CFT（μm）361.58±54.00 361.72±52.40 358.17±44.66 283.19±37.00*#MA（個(gè)）120.52±32.00 93.48±27.69*116.59±28.95 54.26±25.43*#RNA（mm2）1.03±0.20 0.51±0.20*0.98±0.20 0.38±0.14*#

2.2 兩組間治療前、治療后6個(gè)月時(shí)HE面積比較 治療后6個(gè)月，兩組HE面積與治療前比較均降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組間治療前、治療后6個(gè)月時(shí)HE面積的變化

3 討論

目前認(rèn)為DME的發(fā)病與視網(wǎng)膜屏障的破壞、VEGF及多種炎癥因子產(chǎn)生增加、血液流變學(xué)改變及玻璃體的機(jī)械性牽拉等多種因素有關(guān)［6］。相比于單純視網(wǎng)膜光凝治療，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝用以治療DME，可能在形態(tài)學(xué)及功能學(xué)上更明顯地逆轉(zhuǎn)DR改變。眼底格柵樣激光光凝治療DME主要是利用對(duì)眼底滲漏區(qū)域光凝，從而降低毛細(xì)血管的通透性，另外，光凝后可以加速視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的再生，恢復(fù)被破壞的血-視網(wǎng)膜屏障［7］。VEGF通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)黏附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)，加速白細(xì)胞黏附和聚集，生理狀態(tài)下少量的VEGF可及時(shí)修復(fù)損傷的血管，維持眼部血管的完整性。然而異常增多VEGF可使大量白細(xì)胞阻塞毛細(xì)血管，進(jìn)而形成無灌注區(qū)，最終導(dǎo)致組織缺血、缺氧。缺氧作為刺激VEGF產(chǎn)生的敏感因素，又會(huì)再次引發(fā)大量VEGF的產(chǎn)生，過度表達(dá)的VEGF可促進(jìn)血管的增殖。在本回顧性研究中，激光組僅給予格柵樣光凝治療，聯(lián)合組采用抗VEGF藥物聯(lián)合格柵樣光凝治療，結(jié)果表明，視網(wǎng)膜光凝治療可以抑制DME的進(jìn)展和惡化，阻止視力嚴(yán)重下降，但對(duì)視力的改善作用并沒有顯著效果。

抗VEGF藥物已成為近年來DME的首選治療手段，它能夠明顯抑制新生血管和減輕水腫，進(jìn)而提高患者視力水平［8］。雷珠單抗作為一種主要通過抑制VEGF和受體結(jié)合引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)抑制血管滲漏的抗VEGF藥物，在玻璃體腔注射后通過促進(jìn)新生血管回退，減輕視網(wǎng)膜新生血管滲漏，加快黃斑水腫消退，進(jìn)而降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度，最終提高患者視力［9］。本研究聯(lián)合組治療后BCVA與CFT表現(xiàn)出的改善與既往研究一致。研究表明，與空白對(duì)照組相比，抗VEGF治療延緩了視網(wǎng)膜靜脈阻塞無灌注區(qū)的進(jìn)展，且出現(xiàn)再灌注的改善［10］。在一項(xiàng)抗VEGF治療DR患者的前瞻性研究中，也發(fā)現(xiàn)了視網(wǎng)膜無灌注區(qū)出現(xiàn)再灌注的現(xiàn)象［11］。但是對(duì)于DR患者眼底中更為常見的HE與MA是否會(huì)在抗VEGF治療后有所改善，并沒有相關(guān)報(bào)道。

MA是DR的一個(gè)重要標(biāo)志，盡管這種血管異常的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但是血管基底膜損傷、內(nèi)皮細(xì)胞增殖、管腔內(nèi)流變學(xué)的變化、周細(xì)胞死亡等都被認(rèn)為是MA形成的原因或促成因素。既往研究表明，伴隨血管擴(kuò)張出現(xiàn)的血管壁局部結(jié)構(gòu)變薄和局部血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，血管基底膜的增厚及周細(xì)胞缺失，形成MA［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者在經(jīng)過6個(gè)月治療后，均觀察到HE面積縮小與MA數(shù)量減少。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，玻璃體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子濃度升高可以導(dǎo)致MA的形成［13］。因此推測(cè)MA數(shù)量減少與玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF有關(guān)，其機(jī)制推測(cè)與拮抗VEGF后MA內(nèi)增生的內(nèi)皮細(xì)胞失去細(xì)胞因子支持后出現(xiàn)凋亡退化有關(guān)。但是限于本研究為回顧性研究，無法在分子生物學(xué)及病理學(xué)層面進(jìn)一步探究MA數(shù)量減少的機(jī)制，所以只能留待后續(xù)的前瞻性研究來探索。

HE是DR常見的眼底表現(xiàn)之一，多是由于擴(kuò)張的毛細(xì)血管和微血管瘤滲漏的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)成分組成。一般沉積于外層視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜下。HE的增多可增加視力損害的風(fēng)險(xiǎn)，而累及中心的嚴(yán)重HE還可增加視網(wǎng)膜下纖維化的風(fēng)險(xiǎn)［14］。目前經(jīng)過抗VEGF治療后HE面積縮小的原因可能與MA數(shù)量的減少，無灌注區(qū)出現(xiàn)再灌注進(jìn)而相關(guān)血管的滲漏減緩有關(guān)，但也不能排除抗VEGF藥物能夠直接用于促進(jìn)HE的吸收。本研究并非是為了證明抗VEGF注射和HE面積減小、MA數(shù)量減少的因果關(guān)系與具體原理，但我們認(rèn)為抗VEGF藥物的使用可能通過改善視網(wǎng)膜血管的健康狀況，進(jìn)而促進(jìn)視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)的改善。異常血管內(nèi)皮細(xì)胞的消退可能是抗VEGF治療后DR病變逆轉(zhuǎn)的原因之一。