黎德南 韋偉寧

[摘要]目的闡述茶堿緩釋片的制備方法及與參比制劑的釋放度相似性評價。方法本研究以茶堿為原料，以羥乙基纖維素為骨架材料、十六十八醇為阻滯劑、聚維酮 K30為粘合劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑，采用濕法制粒后壓片的工藝，制得茶堿緩釋片。參照 JP 中茶堿緩釋片溶出度項下的檢測方法，分別以4種溶出介質(zhì)，檢測自研制劑與參比制劑的釋放度，以評價其體外溶出相似性。結(jié)果自研制劑的體外釋放速度恒定，與參比制劑比較，溶出曲線相似因子 f2>50，具有體外溶出相似性。結(jié)論自研制劑處方、工藝對確保茶堿緩釋片與參比制劑生物等效有重大意義，可提高茶堿緩釋片臨床用藥的安全性與有效性。

[關(guān)鍵詞]茶堿;緩釋片;參比制劑;釋放度;生物等效性

[中圖分類號] R284.1? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）23-0082-04

Preparation? of theophylline? extended -release? tablets? and evaluation of in vitro dissolution similarity with the reference preparation

LI? De'nan??? WEI? Weining

1. College of Pharmacy， Guilin Life and Health Career Technical College， Guangxi， Guilin 541100， China;2. Guangxi Hongshantang Biotechnology Co.， Ltd.， Guangxi， Nanning 530000， China

[Abstract] Objective To describe the preparation method of theophylline extended-release tablets and the evaluation of dissolution similarity with the reference preparation. Methods This research described that the theophylline extended-release tablets were prepared by taking theophylline as raw material， hydroxyethyl cellulose as the backbone material， cetostearyl alcohol as the blocking agent， povidone K30 as the binder， talc and magnesium stearate as the lubricant， and adopting the process of wet granulation followed by tablet compression. With reference to the testing method under the Dissolution of theophylline extended-release tablets in JP， the in vitro dissolution similarity was evaluated by testing the dissolution rate of the self-made preparation and the reference preparation using four dissolution media， respectively. Results The in vitro dissolution rate of the self-made preparation remains constant. The dissolution curve similarity factor f2 between the reference preparation and the self-made preparation was more than 50， with similar in vitro dissolution. Conclusion The prescription and process of the self-made preparation are of great significance to ensure the bioequivalence of theophylline extended-release tablets and the reference preparation， and can improve the safety and effectiveness of clinical medication of theophylline extended-release tablets.

[Key words] Theophylline; Extended-release tablets; Reference preparation; Dissolution rate; Bioequivalence

茶堿（theophylline）是一種平滑肌松弛藥。臨床上主要用于治療哮喘和哮喘性支氣管炎。成人用藥后半衰期為5～6 h，兒童平均為3.5 h。茶堿治療血藥濃度較窄（5～20μg/ml），個體差異較大，清除率和半衰期也因人而異。普通茶堿片給藥后血藥濃度容易出現(xiàn)“峰谷”現(xiàn)象，引起頭痛、惡心、失眠、抽筋及過敏等毒副作用，茶堿緩釋片可減少給藥次數(shù)，有效避免血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象，減輕給藥后的毒副作用[1]。

部分已上市口服固體仿制制劑安全無效[2-3]，甚至有的制劑發(fā)生安全事件，故2016年3月國家正式開啟仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價工作[4]。目前，上市的國產(chǎn)茶堿緩釋片仿制藥的批準文號有40個[5]，均有待進行一致性評價。本研究參照 JP 中茶堿緩釋片釋放度項下的檢測方法，主要以溶出曲線相似度 f2>50[6]為指標，開展制備工藝的研究，以評價自制產(chǎn)品與參比制劑體外溶出的等效性。

1儀器與試藥

1.1儀器

AUW220D 型電子天平（日本島津株式會社），電子分析天平（寧波市鄞州華豐電子儀器廠）， Yk-60型搖擺式顆粒機（常州市潤邦干燥設備科技有限公司），DHG-9070A 型鼓風干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司），CT-C-O 型熱風循環(huán)烘箱（常州市潤邦干燥設備科技有限公司），SHB-30型柱式混合機（常州市潤邦干燥設備科技有限公司），ZP-9B 型旋轉(zhuǎn)式壓片機（廣州市德工機械設備有限公司）;RC12AD 溶出試驗儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），UV-2401型紫外可見分光光度計（日本島津儀器有限公司）。

1.2試藥

茶堿（石藥集團新諾制藥股份有限公司，批號：201606626）、羥乙基纖維素（ASHLAND LNC，批號： M2104）、十六十八醇（湖南爾康制藥股份有限公司，批號：105320170501）、聚維酮 K30（博愛新開源制藥股份有限公司，批號：P170529009）、滑石粉（廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司，批號：1709124）、硬脂酸鎂（石藥集團新諾制藥股份有限公司，批號：201606626）;茶堿緩釋片參比制劑（日本日醫(yī)工株式會社生產(chǎn)，規(guī)格：100 mg/片，批號：C00100）;茶堿對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號100121-201104;含量：按100%計）。

2方法與結(jié)果

2.1釋放度的測定方法

參照 JP 方法，以水900 ml 為溶出介質(zhì)，采用槳法，轉(zhuǎn)速為100 r/min，在1、3、4、6、8、24 h 分別取溶液5 ml 濾過，并即時補充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì);分別精密量取續(xù)濾液適量，各用純化水定量稀釋制成每1 ml 中約含無水茶堿7μg 的溶液，照紫外可見分光光度法（通則0401[7]）在271 nm 處測定吸光度;另取茶堿對照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1 ml 中約含無水茶堿7μg 的溶液作為對照品溶液，同法測定吸光度，分別計算每片在不同時間點的累積溶出量。

2.2處方、工藝的研究

國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定茶堿緩釋片一致性評價中，參比制劑為原研廠家——日本日醫(yī)工株式會社生產(chǎn)的制劑[8]。通過參考參比制劑說明書[9]、參比制劑 IF 資料[10]，日本橙皮書[11]溶出曲線等文獻資料，設計多個處方，按不同處方制備樣品，通過測定樣品溶出曲線，并與參比制劑比較，優(yōu)選最佳組方。茶堿緩釋片的處方、工藝研究如下。

2.2.1處方的擬定以羥乙基纖維素為骨架材料，十六十八醇為阻滯劑，聚維酮 K30為粘合劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑，采用單因素考察法進行處方篩選，處方中各組分占處方量（處方量以1000片計）見表1。

2.2.2試驗中擬采取的工藝

2.2.2.1處方1～2的樣品制備工藝按處方量稱取茶堿、羥乙基纖維素、聚維酮 K30預混合均勻，加入60%乙醇120 ml 制軟材，過16目篩制粒，于60℃～65℃下干燥，整粒，與硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。2.2.2.2處方3～6的樣品制備工藝按照處方量稱取茶堿、羥乙基纖維素、聚維酮 K30預混合均勻;十六十八醇加入60%乙醇120 ml 溶解后作為潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，于60℃～65℃下干燥，整粒、壓片，即得。

2.2.3實驗結(jié)果取按以上2.2.1、2.2.2中的處方、工藝制得的6個茶堿緩釋片樣品及一批參比制劑，按照 JP 的測定方法分別測定溶出曲線，結(jié)果見表2和圖1。實驗結(jié)果表明，處方6制成的緩釋片溶出曲線與參比制劑最相似，為最優(yōu)處方。

2.2.4考察乙醇濃度與用量對自制制劑的影響照以上處方6的配比稱取茶堿、羥乙基纖維素、聚維酮 K30混合均勻，備用;處方量的十六十八醇分別采用①70%乙醇150 ml、②60%乙醇120 ml、③60%乙醇150 ml、④60%乙醇180 ml 溶解，作為潤濕劑制軟材，過16目篩制粒，干燥2 h，整粒，與處方量的滑石粉、硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。制備過程中考察制粒情況，片劑的硬度，片面情況，并對制得的各樣品照以上2.1中的方法測溶出曲線，并計算與參比制劑的溶出相似度。結(jié)果見表3～4。

以上試驗結(jié)果表明，用60%乙醇150 ml 溶解處方量的十六十八醇為最佳方法，制得的樣品與參比制劑的溶出曲線相似度 f2最大，為71.8>50;制粒的過程中軟材黏性適中，可順利通過16目篩，制得的顆粒軟硬適中，可壓性好，壓得的片劑完整光潔，硬度符合要求，能滿足大生產(chǎn)的需求。

2.2.5優(yōu)選出的處方、工藝照最優(yōu)處方（處方6），將處方量的茶堿、羥乙基纖維素、聚維酮 K30預混合均勻，加入十六十八醇的60%乙醇溶液（處方量的十六十八醇用60%乙醇150 ml 溶解，即得），作為潤濕劑，制軟材，過16目篩制粒，濕顆粒置干燥箱中，于60℃干燥2 h，整粒;顆粒與滑石粉、硬脂酸鎂混勻后壓片（硬度控制在40～45 N）。

2.3工藝放大自制樣品與參比制劑的體外溶出相似性評價

取3批工藝放大的樣品（180301～180303），及1批參比制劑分別以純水、pH1.2鹽酸溶液、 pH4.0檸檬酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，照以上2.1中溶出度測定方法測定，計算每片在各時間點的累計溶出量，考察自制樣品與參比制劑的溶出曲線 f2值，見表5。結(jié)論：3批工藝放大樣品與參比制劑比較，在4種不同溶出介質(zhì)中溶出曲線的 f2值均>50，說明自制樣品與參比制劑體外溶出具有相似性。

3討論

3.1處方中各輔料的作用

本處方中，茶堿為原料，以羥乙基纖維素為骨架材料，十六十八醇為阻滯劑、聚維酮 K30為粘合劑，滑石粉、硬脂酸鎂為潤滑劑，采用濕法制粒后壓片制得茶堿緩釋片。處方中羥乙基纖維素與十六十八醇的配比對釋放度控制起到關(guān)鍵的作用;另外，聚維酮 K30在處方中，不僅起到粘合劑的作用，還起到致孔劑的作用，能促進藥物的溶出，需嚴格控制聚維酮 K30的用量，才能保證片劑完整、光潔，硬度及釋放度符合要求符。

3.2潤濕劑對制劑的影響

乙醇溶液的濃度以及用量，對自制片劑的釋放度產(chǎn)生一定的影響，當乙醇溶液濃度增大或使用量減少時，制得的樣品釋放速度加快。造成這影響的主要原因是潤濕劑的濃度與用量的變化引起顆粒的堆密度、粒度、硬度及可壓性的差異。

3.3自研制劑的緩釋機制及影響因素

十六十八醇熔點為49～56℃，易溶于乙醇[12-13]，用高濃度的乙醇有利于十六十八醇的溶解，但制粒時制得的顆粒松散，細粉較多，使制得的樣品與參比制劑比較，溶出曲線相似因子 f2降低;當用60%乙醇溶解時，于50℃水浴中保溫能促進十六十八醇的溶解。制粒過程中十六十八醇被均勻地涂布在顆粒表面，形成一層具備一定孔隙率的水不溶性薄膜，協(xié)同羥乙基纖維素形成的水溶性凝膠性骨架，構(gòu)成一個綜合的緩釋系統(tǒng)。當緩釋片在胃腸道中遇到消化液時，片劑表面的顆粒首先被潤濕，隨著聚維酮 K30的溶解，消化液進入片劑外層顆粒的內(nèi)部，羥乙基纖維素隨之潤濕形成凝膠層，藥物從羥乙基纖維素形成的凝膠層中溶解，并從十六十八醇涂膜上的致孔腔道擴散至消化道中;緩釋片表面逐漸被溶蝕，消化液逐層往內(nèi)潤濕顆粒的表面，使茶堿根據(jù)一定的速率釋放;藥物的釋放過程，就是顆粒被潤濕，羥乙基纖維素骨架與十六十八醇涂膜逐漸被溶蝕，藥物溶解、緩慢擴散的過程。故制得的顆粒的均勻性、軟硬度以及片劑的硬度均會對樣品中藥物的釋放產(chǎn)生影響。

3.4溶出曲線的評價意義

針對仿制藥，通過與原研藥比較 pH1.0～7.0溶出介質(zhì)的溶出行為，只要體外溶出行為與參比制劑一致，則出現(xiàn)生物不等效的概率是極低的，即溶出一致≈療效一致[14-15]，故本文有針對性地對制備的茶堿緩釋片與參比制劑的體外的多條溶出曲線[16-18]溶出相似性進行對比研究，并以此評價制備工藝的可行性。研究表明，自研的制劑在4種溶出介質(zhì)中的溶出速率相近，說明胃腸道中消化液 pH 值對自制的緩釋片的藥物釋放過程影響較小;與參比制劑比較，在4種溶出介質(zhì)中溶出曲線的 f2值均>50，具有體外溶出相似性。本研究為茶堿緩釋片生物等效性試驗的可行性提供依據(jù)，并對茶堿緩釋片工業(yè)化生產(chǎn)具有指導意義。

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（收稿日期：2021-04-17）