熊細(xì)雙

摘要：目的 指南建議 65 歲以上免疫功能正常的成年人在接種23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗 （PPSV23） 1年后接種13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗 （PCV13）。本研究評(píng)估了已接種PPSV23和未接種PPSV23成人在接種第二劑疫苗1年后 PCV13 的抗肺炎球菌吞噬活性 （OPA） 滴度中位數(shù) （GMT）。方法 兩組隊(duì)列。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）無PPSV23接種史者，年齡60-64歲，接種PCV13疫苗1年后接受第二次PCV13疫苗，或接受PPSV23疫苗一年后接種PCV13疫苗;（2）已接受PPSV23疫苗超過5年受試者，入組時(shí)年齡≥70歲，接種PCV13或PPSV23，然后在1年后接種 PCV13。共納入962 名受試者（無PPSV23接種史，n = 519;有PPSV23接種史，n = 443），比較各序貫接種方案之間的免疫滴度差異。結(jié)果 與第一針接種PPSV23組（PPSV23/PCV13）相比，PCV作為第一針接種劑組（PCV13/PPSV23或PCV13/ PCV13）1年后的OPA中位數(shù)明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第一針接種PPSV23組接種后產(chǎn)生的抗PCV13疫苗損害至少持續(xù)1年。完成兩針PCV13組較僅完成PCV13第一劑1年后OPA中位數(shù)GMT明顯升高。 結(jié)論 如果同時(shí)接種兩種疫苗，應(yīng)首先接種PCV13，首先接種PCV13可實(shí)現(xiàn)更高的免疫反應(yīng)并持續(xù)至少1年。

關(guān)鍵詞：抗體滴度;13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗;調(diào)理吞噬活性

肺炎球菌疾病在中老年群體中具有高發(fā)趨勢(shì)，且感染相關(guān)死亡率與年齡呈正相關(guān)。老年人群通常合并基礎(chǔ)疾病，疾病會(huì)增加肺炎球菌易感性，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率進(jìn)一步增加。目前常用的兩種預(yù)防肺炎球菌疾病的疫苗：23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）和13價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗 （PCV13）。國(guó)家疾病預(yù)防與控制中心建議65歲以上免疫功能正常的成年人先接種PCV13，6-12 個(gè)月后接種PPSV23，同時(shí)還建議已接種一劑PPSV23的65歲以上成年人在≥ 1年后再接種一劑PCV13。本研究中的兩個(gè)隊(duì)列整合了PCV13和PPSV23的不同接種順序。隊(duì)列1包括60-64歲之前沒有接受過PPSV23人群;隊(duì)列2是70 歲及以上入組前接受過PPSV23接種大于5年。兩個(gè)隊(duì)列中受試對(duì)象均以不同的順序接種接種兩種疫苗，兩次接種間隔1年。收集第二次疫苗接種后1年通過調(diào)理吞噬活性 （OPA） 評(píng)估的免疫原性，評(píng)估抗體的持久性。

1研究人群和方法

共納入964名受試者（隊(duì)列1，n=519;隊(duì)列2，n=443），失訪2人。受試者以不同順序接種2劑PCV13或PPSV23疫苗。在最后一次接種疫苗后351-420天收集血液樣本。通過測(cè)量血清型特異性（OPA）平均滴度（GMT），評(píng)估接種疫苗1年后血清抗體水平。評(píng)估疫苗持久性和抗體反應(yīng)。所有患者簽署知情同意，本研究通過倫理委員會(huì)審批。

本研究的樣本量基于之前兩個(gè)隊(duì)列中資源參與后續(xù)研究的潛在合格受試者的數(shù)量。約招募了1000名完成了2項(xiàng)研究中任一項(xiàng)的受試者并收集血液樣本。描述性分析全部免疫原性數(shù)據(jù)。對(duì)血清型特異性O(shè)PA滴度進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。OPA GMT采用95%CI置信區(qū)間，構(gòu)建各疫苗序列組第二次接種后1年的OPA GMT雙側(cè) 95% CI模型。第二次接種后1年疫苗序列組之間OPA GMT的比較基于GMT比值。此外，對(duì)第二次與第一次接種相同或不同疫苗序列組之間1年后的OPA GMT進(jìn)行了類似的比較。構(gòu)建幾何平均倍數(shù)上升 （GMFR） 和相應(yīng)的兩側(cè)95%CI以評(píng)估第二次接種后1年4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（第一次接種疫苗、第一次接種疫苗之前、第二次接種后、第二次接種前）。

2結(jié)果

1.接種第二劑后的OPA抗體滴度組間比較

未接種PPSV23的受試對(duì)象PCV13/PCV13接種組較PCV13/PPSV23序貫接種組OPA滴度在12種常見血清型中的3種血清型中相似或稍高。另外9種血清型中，PCV13/PPSV23序貫接種組OPA GMT高于PCV13/PCV13組。除了血清型5和14，PPSV23/PCV13的OPG GMT高于PCV13/PCV13。對(duì)于預(yù)先接種PPSV23的隊(duì)列2受試者，PCV13/PCV13疫苗接種后1年OPA GMT在12種血清型中的11種和血清型6A中均高于PPSV23/PCV13。與第一針接種PPSV23時(shí)相比，預(yù)先接種PCV13隨后序貫接種PCV13或PPSV23組OPA GMT更高，見表1。

3.未接種PPSV23人群中接種第2劑疫苗后效價(jià)評(píng)價(jià)

在所有血清型中，PCV13/PPSV23比PPSV23/PCV13值均大于1，表明PCV13/PPSV23組的GMT在數(shù)值上高于PPSV23/PCV13組。序貫接種PCV13/PPSV23后1年的OPA GMT在12種常見血清型中的10種和血清型 6A 中顯著高于PPSV23/PCV13組，見表2。

討 ?論

國(guó)家疾病預(yù)防與控制中心建議對(duì)之前未接種過肺炎球菌疫苗的65歲以上免疫功能正常的成年人連續(xù)接種 PCV13 和 PPSV23，首先接種 PCV13，然后在間隔超過1年之后再次接種PPSV23。這一推薦的疫苗順序是基于研究證明首先接種 PCV7 和 PCV13 時(shí)，對(duì)兩種疫苗共有的血清型有高免疫效價(jià)。本研究隊(duì)列1中，60-64歲未接受PPSV23的成年人以不同的順序接受 PCV13和PPSV23，兩次接種時(shí)間間隔為1年。初始PCV13的接種上調(diào)了血清型中的序貫PPSV23給藥的免疫反應(yīng)。相比之下，對(duì)于所有血清型，初始 PPSV23劑量減少了對(duì)隨后施用PCV13的抗體反應(yīng)。由于兩次接種之間的間隔時(shí)間相對(duì)較短，因此第二次接種 PCV13 （PCV13/PCV13） 或PPSV23 （PCV13/PPSV23） 后的抗體反應(yīng)在大多數(shù)血清型中不劣于初始接種PCV13組，但沒有后續(xù)接種并沒有顯著改善結(jié)局。對(duì)于大多數(shù)常見血清型，接種疫苗之間3.5至4年的較長(zhǎng)時(shí)間間隔表明，與初次接種PPSV23或PCV13后觀察到的抗體反應(yīng)相比，PCV13/PPSV23組的抗體反應(yīng)明顯更高。對(duì)第二劑PCV13的抗體反應(yīng)與最初的 PCV13反應(yīng)相當(dāng)，且大多數(shù)血清型中明顯更高。因此，指南建議不論第一針接種PCV13或是PPSV23，更長(zhǎng)的間隔（≥1年）可能會(huì)改善兩種疫苗對(duì)血清型的免疫反應(yīng)。隊(duì)列2納入研究開始前≥ 5年接受 PPSV23 的≥ 70 歲成人接種了 PCV13 或 PPSV23。受試者在 1 年后接受了額外的 PCV13 劑量。對(duì)于大多數(shù)血清型，PCV13 給藥后的抗體反應(yīng)明顯高于 PPSV23 給藥。此外，對(duì)第二劑 PCV13 的抗體反應(yīng)導(dǎo)致與第一劑后相似的反應(yīng)，表明接受第一劑 PCV13 不會(huì)對(duì)后續(xù)劑量的反應(yīng)能力產(chǎn)生負(fù)面影響。相反，與初始 PCV13 劑量相比，所有 13 種血清型在 PPSV23 后接種 PCV13 的反應(yīng)顯著降低，表明 PPSV23 減弱了對(duì)后續(xù) PCV13 疫苗接種的反應(yīng)[3]。在目前的分析中，正如預(yù)期的那樣，第二次疫苗接種后1年的抗體水平較第一次接種后1個(gè)月和第二次接種后 1個(gè)月觀察到的峰值水平下降。在兩項(xiàng)隊(duì)列中，大多數(shù)血清型在隊(duì)列2較隊(duì)列1 抗體水平相似或更高。3種治療序列之間抗體水平的比較顯示，幾乎所有血清型中，首先接受 PCV13（PCV13/PCV13 和 PCV13/PPSV23）的成年人在數(shù)值上高于首先接受 PPSV23的成年人（PPSV23/PCV13）。

目前的分析表明，第一劑疫苗對(duì)第二劑疫苗反應(yīng)的影響持續(xù)存在。隊(duì)列2從未接種過PPSV23的樣本研究表明，PCV13不會(huì)削弱對(duì)后續(xù)PPSV23疫苗接種的抗體反應(yīng)，反而會(huì)提高對(duì)PPSV23的抗體反應(yīng)，改善至少會(huì)持續(xù)1年。相比之下，PPSV23對(duì)后續(xù)接種PCV13的負(fù)面影響也至少持續(xù)1年。未接受PPSV23 組，第二次接種疫苗后1個(gè)月PCV13的抗體反應(yīng)并沒有增強(qiáng)。序貫接種間隔過短可能是其原因。在肺炎球菌結(jié)合疫苗和 PPSV23 疫苗劑量之間使用 3 個(gè)月至 1 年的間隔時(shí)，缺乏一致的加強(qiáng)反應(yīng)。第二劑PCV13與疫苗接種之間的較長(zhǎng)時(shí)間間隔為3.5至 4年。研究表明疫苗接種之間的時(shí)間間隔對(duì)于獲得結(jié)合疫苗的最佳免疫學(xué)效果可能是關(guān)鍵的。本研究中1年后的 PCV13 OPA反應(yīng)表明第二次劑量誘導(dǎo)了持久的反應(yīng)。同樣，在既往接種PPSV23的人群中，OPA反應(yīng)顯示在第二次接種疫苗后1個(gè)月觀察到的增強(qiáng)反應(yīng)的持久性。綜上，在未曾接種PPSV23和既往接種PPSV23大于5年的人群中，如果同時(shí)接種兩種疫苗，則應(yīng)首先接種 PCV13。首次接種PCV13可獲得更高的免疫反應(yīng)，并且在接種疫苗序列后至少持續(xù)1年的免疫力。

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