孫印 何士杰 韋海燕 景衛(wèi)革

慢性阻塞性肺疾病(COPD)與有害氣體及顆粒過(guò)度暴露引起的氣道和(或)肺泡異常有關(guān)[1]，患者體內(nèi)存在持續(xù)慢性炎癥免疫反應(yīng)，氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管有大量炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子聚集，白細(xì)胞介素(IL)-17、IL-21、Toll樣受體4(TLR4)等均參與其中。改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問(wèn)卷(mMRC)分級(jí)是評(píng)估COPD患者呼吸困難嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。COPD評(píng)估測(cè)試(CAT)評(píng)分全面反映了COPD對(duì)患者生活質(zhì)量的影響[2]。布地奈德福莫特羅具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫及擴(kuò)張氣道等功能，是治療COPD D組患者最重要的推薦藥物。本研究主要探討布地奈德福莫特羅對(duì)COPD穩(wěn)定期D組患者血清IL-17、IL-21、TLR4、mMRC分級(jí)及CAT評(píng)分的影響。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：納入2017年10月～2018年10月于我院就診的COPD穩(wěn)定期D組患者75例作為COPD組，其中男70例，女5例，年齡50～79歲，平均年齡(65.93±10.39)歲，均有吸煙史，平均每天吸煙(23.49±6.22)支，平均第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)為(55.72±10.92)%，平均FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%pred)為(53.69±9.23)%；選取同期于我院體檢的健康者75例作為對(duì)照組，其中男69例，女6例，年齡52～80歲，平均年齡(66.35±9.78)歲，均有吸煙史，平均每天吸煙(23.73±5.86)支，平均FEV1/FVC為(81.91±9.36)%，平均FEV1%pred為(89.58±7.09)%。兩組受試者性別構(gòu)成比、年齡及吸煙量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而COPD組患者FEV1/FVC和FEV1%pred均低于對(duì)照組(P<0.05)。COPD組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性阻塞性肺疾病全球防治創(chuàng)議(GOLD)指南2017版》[3]，處于穩(wěn)定期，咳痰喘癥狀輕微或穩(wěn)定；(2)D組的診斷標(biāo)準(zhǔn)為mMRC分級(jí)≥2級(jí)或CAT評(píng)分≥10分，且前一年急性加重次數(shù)≥2次；(3)無(wú)吸入布地奈德福莫特羅的禁忌證，能正確掌握該藥物的吸入技術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他呼吸系統(tǒng)疾??；(2)近4周應(yīng)用免疫抑制劑、全身糖皮質(zhì)激素、抗生素；(3)糖尿病；(5)惡性腫瘤；(6)風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾??；(7)肺功能檢查禁忌證。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

2.方法

(1)治療方法：COPD組患者均應(yīng)用布地奈德福莫特羅吸入劑(阿斯利康公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20160447，生產(chǎn)批號(hào)：XHHE，160 μg：4.5 μg)每次兩吸，每日兩次，吸入后充分清潔口咽，療程3個(gè)月。

(2)炎癥因子水平檢測(cè)：對(duì)照組受試者體檢當(dāng)日及COPD組患者治療前后空腹采集肘正中靜脈血9 ml，以3 000轉(zhuǎn)/分鐘的速度離心20分鐘，將上清液血清置于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清IL-21、IL-17、TLR4水平，具體方法嚴(yán)格遵照試劑盒檢測(cè)步驟。

(3)mMRC分級(jí)及CAT評(píng)分測(cè)定：COPD組患者于治療前后分別進(jìn)行mMRC分級(jí)及CAT評(píng)分測(cè)定并進(jìn)行比較分析。

結(jié) 果

1.COPD組和對(duì)照組受試者血清炎癥因子水平比較：COPD組受試者血清IL-17、IL-21及TLR4水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 COPD組和對(duì)照組受試者血清炎癥因子水平比較

2.COPD組患者治療前后血清炎癥因子水平及mMRC分級(jí)、CAT評(píng)分比較：COPD組患者治療后血清IL-17、IL-21、TLR4水平及mMRC分級(jí)、CAT評(píng)分均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 COPD組患者治療前后血清炎癥因子水平及mMRC分級(jí)、CAT評(píng)分比較

討 論

COPD的發(fā)病機(jī)制與炎癥免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激、蛋白酶及抗蛋白酶失衡等因素密切相關(guān)，小氣道炎癥、纖維組織增生、黏液栓阻塞氣道進(jìn)而使肺氣腫形成，最終導(dǎo)致肺功能進(jìn)行性下降，咳嗽、咳痰及喘息癥狀持續(xù)存在并不斷加重。COPD的典型癥狀為活動(dòng)后呼吸困難，目前多采用mMRC分級(jí)評(píng)估其嚴(yán)重程度。CAT評(píng)分從8個(gè)方面評(píng)價(jià)了COPD對(duì)患者健康及生活質(zhì)量的影響程度[4]。mMRC分級(jí)及CAT評(píng)分均為COPD癥狀評(píng)估的關(guān)鍵指標(biāo)，而且是病情評(píng)估及藥物選擇的重要依據(jù)。對(duì)于臨床癥狀多、未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn)大的COPD D組患者，吸入糖皮質(zhì)激素及長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑的聯(lián)合制劑是GOLD指南推薦的首選藥物。

COPD的特征性改變?yōu)闅獾?、肺?shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥[5]，中性粒細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞參與了炎癥的核心環(huán)節(jié)。IL-17、IL-21為CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞17(Th17)細(xì)胞分泌的炎癥因子，在COPD的炎癥免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[6-7]。IL-17通過(guò)募集、趨化中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位并釋放多種細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1、IL-8等][8]，導(dǎo)致彈性蛋白酶釋放增多、氣道黏液高分泌、氣道反應(yīng)性增高，進(jìn)而損傷小氣道及肺組織。IL-21是一種強(qiáng)效的免疫調(diào)節(jié)因子，與淋巴細(xì)胞的成熟、分化及漿細(xì)胞抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)。IL-21使巨噬細(xì)胞聚集于氣道及肺部并活化，使金屬基質(zhì)蛋白酶釋放增加，導(dǎo)致氣道及肺部慢性炎癥。IL-21通過(guò)放大CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒作用使端粒酶及穿孔素分泌增加[9]，破壞氣道及肺實(shí)質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致肺氣腫的發(fā)生。TLR4是一種天然免疫應(yīng)答傳感器，在COPD的免疫反應(yīng)過(guò)程中扮演了重要角色[10]，TLR4的高表達(dá)能促進(jìn)氣道和肺部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)降解，使肺血管床破壞及氣道重塑。本研究結(jié)果顯示，COPD D組患者血清IL-17、IL-21及TLR4水平均高于對(duì)照組，據(jù)此推測(cè)，IL-17、IL-21及TLR4可能參與了COPD穩(wěn)定期D組患者的炎癥免疫反應(yīng)，抑制上述3種炎癥免疫因子的表達(dá)對(duì)治療COPD具有重要意義。

布地奈德是一種非鹵素類糖皮質(zhì)激素，具有非特異性抗炎、調(diào)節(jié)免疫及抗過(guò)敏等多種生物學(xué)效應(yīng)，能改善細(xì)胞溶酶體膜及內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，減少炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的分泌[11-12]。福莫特羅是一種高選擇性長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑。布地奈德福莫特羅吸入劑是以上兩種藥物的聯(lián)合制劑，是治療COPD D組患者的優(yōu)選藥物。本研究結(jié)果顯示，COPD D組患者吸入布地奈德福莫特羅治療后血清炎癥免疫因子IL-17、IL-21及TLR4水平均低于治療前。另外，COPD D組患者應(yīng)用布地奈德福莫特羅治療后，mMRC分級(jí)及CAT評(píng)分亦顯著下降。表明布地奈德福莫特羅不僅能夠顯著改善COPD D組患者的呼吸困難、咳嗽、胸悶等臨床癥狀，提高患者的活動(dòng)能力，還能夠減輕患者氣道及肺部的炎癥免疫反應(yīng)程度。

綜上所述，布地奈德福莫特羅能降低COPD穩(wěn)定期D組患者血清IL-17、IL-21及TLR4水平，并降低患者mMRC分級(jí)及CAT評(píng)分。但本研究觀察時(shí)間偏短，樣本量較小，今后需納入更多的研究對(duì)象，延長(zhǎng)用藥時(shí)間，進(jìn)一步探討布地奈德福莫特羅對(duì)COPD的治療效果。