雷梅先 蔡霜婷

圍絕經(jīng)期女性雌激素水平開(kāi)始下降,出現(xiàn)以代謝障礙和神經(jīng)功能紊亂為特征的一系列生理與心理變化，部分人群出現(xiàn)類似于冠心病的臨床癥狀，從而導(dǎo)致診療難度的增加。隨著雌激素水平降低，絕經(jīng)后女性心血管疾病發(fā)病率明顯增高，過(guò)早絕經(jīng)增加了女性患冠心病等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。睪酮對(duì)血管內(nèi)皮的影響存在爭(zhēng)議，研究發(fā)現(xiàn)雌二醇(E2)與睪酮相互拮抗及轉(zhuǎn)化，兩者間的平衡共同影響著血管內(nèi)皮的功能、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[3]。血管內(nèi)皮功能障礙源于內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO)的生物利用度降低導(dǎo)致的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，可通過(guò)肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD)進(jìn)行評(píng)估。內(nèi)皮功能受損在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中作為始動(dòng)環(huán)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用，冠心病患者存在肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的受損[4]。本研究主要探討圍絕經(jīng)期女性內(nèi)源性性激素水平對(duì)血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用，為圍絕經(jīng)期女性的健康保健提供參考。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2018年1月～2019年12月我院收治的圍絕經(jīng)期疑似冠心病女性患者92例，年齡40～60歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有胸痛、胸悶、心悸等癥狀；(2)行冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱冠脈)造影或者冠脈CT檢查；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他心血管疾病(心肌病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、免疫性疾病所致冠狀動(dòng)脈狹窄、外周血管疾病、高血壓)；(2)甲狀腺功能異常；(3)嚴(yán)重肝腎功能異常；(4)存在交流障礙或精神疾病。根據(jù)冠脈造影或冠脈CT檢查結(jié)果將92例患者分為冠心病組(1支或多支冠脈狹窄≥50%)44例和非冠心病組48例。根據(jù)是否停經(jīng)將92例患者分為未停經(jīng)組52例和停經(jīng)組40例。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

2.方法

(1)性激素水平檢測(cè)：所有患者均于入院次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽取肘正中靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)檢測(cè)血清E2、總睪酮(TT)和性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平，計(jì)算E2/TT比值，同時(shí)在線(http://www.issam.ch)計(jì)算血清游離睪酮(FT)和生物可利用睪酮(BT)水平。

(2)血管舒張功能檢測(cè)：FMD測(cè)定參照Celermajer等[5]推薦的方法：采用高分辨率超聲技術(shù)檢測(cè),探頭頻率7.5 MHz，測(cè)定前患者休息15分鐘,取仰臥位,充分暴露左上臂,于肘橫紋上2～15 cm范圍內(nèi)探測(cè)肱動(dòng)脈,測(cè)量血管舒張末期(即同步心電圖記錄R波時(shí))肱動(dòng)脈內(nèi)徑，重復(fù)3次取平均值，即為基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D0)；然后采用血壓計(jì)袖帶在前臂肱動(dòng)脈遠(yuǎn)端上充氣加壓至收縮壓之上50 mmHg,持續(xù)5分鐘后快速放氣(即反應(yīng)性充血)；再放氣30～120秒,在相同位置再次測(cè)量舒張末期的肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)，10分鐘后進(jìn)行重復(fù)檢查，取平均值，計(jì)算肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化百分率，F(xiàn)MD(%)=(D1-D0)/D0×100%。

結(jié) 果

1.冠心病組和非冠心病組患者臨床資料比較：冠心病組和非冠心病組患者年齡、BMI、有冠心病家族史和吸煙患者比例、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及D0比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。冠心病組合并高血壓、糖尿病患者比例及總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平均高于非冠心病組，而FMD低于非冠心病組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 冠心病組和非冠心病組患者臨床資料比較

2.冠心病組和非冠心病組患者性激素水平比較：冠心病和非冠心病組患者E2、TT、FT、BT水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而冠心病組患者SHBG、E2/TT水平均低于非冠心病組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 冠心病組和非冠心病組患者性激素水平比較

3.未停經(jīng)組和停經(jīng)組患者性激素水平及FMD比較：未停經(jīng)組和停經(jīng)組患者TT、FT、BT、SHBG水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而未停經(jīng)組患者E2、E2/TT、FMD均高于停經(jīng)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 未停經(jīng)組和停經(jīng)組患者性激素水平及FMD比較

4.92例患者各項(xiàng)指標(biāo)間的相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，TT與E2呈正相關(guān)(P<0.01)；SHBG與FT呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；、E2/TT與E2呈正相關(guān)，與TT呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；BT、TC與LDL-C均呈正相關(guān)(P<0.01)；E2、TT、BT、E2/TT與年齡均呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；E2、SHBG、E2/TT與FMD均呈正相關(guān)(P<0.01)，F(xiàn)T、年齡與FMD均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表4。進(jìn)一步以FMD為因變量，根據(jù)上述相關(guān)性分析結(jié)果，以E2、SHBG、E2/TT、FT為自變量，進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)T、E2/TT未進(jìn)入模型，E2、SHBG與FMD呈正相關(guān)，調(diào)整后相關(guān)系數(shù)分別為0.337、0.407，Pearson偏相關(guān)系數(shù)分別為0.593、0.333(P均<0.01)。

表4 92例患者各項(xiàng)指標(biāo)間相關(guān)性分析的r值

5.圍絕經(jīng)期女性冠心病的危險(xiǎn)因素分析：二元多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)MD(B=-1.609,OR=0.203，95%CI0.091～0.441)、SHBG(B=-1.043,OR=0.190,95%CI0.052～0.721)、E2/TT(B=-1.415,OR=0.341，95%CI0.117～0.612)均與冠心病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。

討 論

以血管內(nèi)皮功能障礙和大彈性動(dòng)脈硬化為特征的血管老化是年齡相關(guān)心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。隨著年齡增長(zhǎng)，女性內(nèi)源性性激素水平降低是導(dǎo)致冠心病發(fā)病的重要因素，不同類別的性激素水平隨年齡變化表現(xiàn)出不同特點(diǎn)。雌激素的主要活性產(chǎn)物E2水平下降導(dǎo)致絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病率明顯高于年輕女性，而TT水平的雙向變化均可能與冠心病的發(fā)病相關(guān)[6]。

雌激素是血管擴(kuò)張劑NO的刺激物，內(nèi)源性NO由內(nèi)皮細(xì)胞合成，通過(guò)促進(jìn)血管擴(kuò)張和防止血小板粘附調(diào)節(jié)血管張力，這些因素可以減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。雌激素缺乏導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張受損，增加高血壓和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。女性絕經(jīng)后性激素來(lái)源及水平發(fā)生明顯改變，絕經(jīng)早期性激素由殘存的卵巢和腎上腺共同合成，并借助由肝臟合成的SHBG進(jìn)行調(diào)控和轉(zhuǎn)運(yùn)；絕經(jīng)晚期腎上腺成為絕經(jīng)后期性激素合成的主要來(lái)源，總體表現(xiàn)為雌、孕激素水平降低。隨著圍絕經(jīng)期性激素水平的改變，女性承受著伴隨癥狀(如潮熱、情緒低落、焦慮、睡眠障礙)對(duì)生活質(zhì)量的影響和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素增加的雙重影響，血管內(nèi)皮功能逐漸下降，大動(dòng)脈彈性降低，這種血管老化的加速可能是由于E2對(duì)擴(kuò)張血管、抗氧化、抗炎和抗增殖作用的喪失。本研究結(jié)果顯示，E2與FMD呈正相關(guān)，表明E2可能對(duì)內(nèi)皮依賴的血管舒張功能具有保護(hù)作用，但冠心病組和非冠心病組患者E2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于絕經(jīng)后女性的研究表明，雌激素治療被證明對(duì)亞臨床心血管疾病標(biāo)志物如內(nèi)皮功能具有有益的作用[7]，但在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，它并不影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展或減少心血管事件的發(fā)生[8-11]。

女性卵巢分泌的TT是雄激素的主要成分，TT主要與SHBG及血清蛋白結(jié)合，在外周血循環(huán)中小部分(1%～2%)未與蛋白質(zhì)結(jié)合的為FT，只有游離部分才能進(jìn)入細(xì)胞并發(fā)揮雄激素活性。睪酮與血清蛋白結(jié)合的親和力低于與SHBG結(jié)合的親和力，在組織毛細(xì)血管中容易解離生成FT。因此FT與血清蛋白結(jié)合的睪酮總和稱為BT。女性絕經(jīng)后，雖然E2水平下降，但卵巢繼續(xù)產(chǎn)生TT，這種雄激素的合成模式與絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心血管疾病的增加有關(guān)[12-13]。近年來(lái)有學(xué)者提出，性激素對(duì)女性心血管系統(tǒng)的影響與E2/TT比值的平衡有關(guān)[14]。對(duì)絕經(jīng)后女性性激素比值的觀察研究表明，與對(duì)照組比較，絕經(jīng)后女性E2/TT比值顯著降低(5.35/2.78比3.88/2.51,P<0.01)[15]。隨后采用不同比例的E2/TT混合對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞灌注實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一定比例的E2/TT具有顯著的抗細(xì)胞凋亡作用[16]。本研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后女性E2水平明顯降低，但TT、FT、BT水平的下降均不明顯，E2/TT、SHBG對(duì)FMD有保護(hù)作用，且與冠心病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，表明雌激素與雄激素的平衡狀態(tài)及低水平活性的雄激素對(duì)血管內(nèi)皮功能具有保護(hù)作用。

本研究中，未停經(jīng)組患者FMD高于停經(jīng)組，E2與FMD呈正相關(guān)，與冠心病的發(fā)生無(wú)相關(guān)性，但E2/TT比值、SHBG與FMD及冠心病均具有相關(guān)性，表明圍絕經(jīng)期不僅是雌激素水平的絕對(duì)變化，同時(shí)伴有雄激素的相對(duì)變化，而兩者的水平及均衡關(guān)系對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響更為顯著。絕經(jīng)后女性的生理變化(如人體成分、血壓)與更長(zhǎng)期的雌激素缺乏協(xié)同加速血管內(nèi)皮功能損害導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的發(fā)生，提示臨床應(yīng)關(guān)注單純雌激素水平降低對(duì)血管的影響。

綜上所述，圍絕經(jīng)期女性內(nèi)源性E2、E2/TT降低并伴有FMD的下降，性激素水平降低與FMD的下降及冠心病的發(fā)生均具有相關(guān)性。但本研究未能納入更多年齡層次女性冠心病患者，其內(nèi)源性性性激素水平及FMD有待未來(lái)進(jìn)一步深入研究。