趙 紅 崔 燦 李成博 潘紅梅

華北理工大學附屬醫(yī)院心內科 河北唐山 063000

急性心肌梗死( acute myocardial infarction，AMI)的治療關鍵是盡早開通梗死相關冠狀動脈，恢復心肌梗死相關冠狀動脈血流3級(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)，最大限度地減少對心肌的缺血性損害。有報道顯示AMI患者從冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)中的獲益是有限的，急診介入治療中慢血流(coronary slow flow,CSF)發(fā)生率是10%～30%[1],導致心肌微循環(huán)障礙，心肌結構和功能受損。脂蛋白a[Lipoprotein a,Lp(a)]是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的高危險獨立因子,有文獻報道Lp(a)參與了CSF發(fā)生的各個環(huán)節(jié)[2]，但Lp(a)與CSF相關性尚無明確結論。Takayuki等人[3]認為Lp(a)的測定可預測AMI患者的繼發(fā)心血管事件，從而為其預后提供有用的信息。本研究將探討Lp(a)與CSF的相關性及與AMI患者短期預后的關系。

1 對象與方法

1.1研究對象 收集2017年1月～2019年1月在華北理工大學附屬醫(yī)院心內科因AMI行急診PCI的192例患者，男性153例，女性39例；年齡29～75歲，平均(63.06±9.97)歲。納入標準：①AMI診斷標準符合中華醫(yī)學會心血管病學分會2015年指南；②所有行急診PCI的患者從胸痛到手術時間<12h，具有手術適應證。排除標準：①合并感染、夾層、肝腎功能嚴重異常、腫瘤及近期手術史(兩個月)者； ②年齡大于80歲； ③生化資料、心臟彩超缺失者。

依據(jù)PCI術中是否發(fā)生慢血流或無復流分為CSF組(n=39)和無CSF組(n=153)：CSF組即PCI術中發(fā)生了慢血流或者無復流。無CSF組即PCI術中未發(fā)生慢血流及無復流患者，冠狀動脈前向血流TIMI3級。慢血流即PCI術時心外膜冠狀動脈血管已解除狹窄，但遠端前向血流明顯減慢TIMI2級。無復流即PCI時心外膜冠狀動脈血管已解除狹窄，但遠端前向血流喪失TIMI0-1級，導致心肌細胞灌注不能維持的一種現(xiàn)象。

依據(jù)患者住院期間是否發(fā)生主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACE)，包括死亡、再梗死、心力衰竭、嚴重心律失常、心肌梗死后心絞痛發(fā)作，分為MACE組(n=39)和無MACE組(n=153)。

1.2研究方法 所有患者急診科常規(guī)18導聯(lián)心電圖檢查，口服180mg替格瑞洛和嚼服阿司匹林300mg，靜脈注射普通肝素100U/kg。抽取患者靜脈血送檢驗科常規(guī)檢查：心肌酶、生化指標、血常規(guī)、凝血系列、腦鈉肽(BNP)等。收集患者一般資料：吸煙史、飲酒史、高血壓病史、腦血管及糖尿病史、身高、體重等基本資料。記錄患者發(fā)病時間、就診時間、再灌注時間(發(fā)病時間至導絲通過時間)。所有患者經右側橈動脈途徑穿刺在多角度投照下行冠狀動脈造影。

1.3觀察指標

1.3.1心臟超聲 患者入院1周行心臟彩超檢查，評估患者的左房內徑(LA)，左室舒張期內徑(LVD)、射血分數(shù)(LVEF)、左室后壁(PWD)、室間隔厚度(LVSD)。

1.3.2住院期間患者發(fā)生的MACE ①死亡； ②再梗死；③心功能不全；④心肌梗死后心絞痛；⑤嚴重心律失常(室顫、室速、有血流動力學障礙的室上速)。

2 結果

2.1CSF組與非CSF組一般資料比較 39例患者發(fā)生了CSF，發(fā)生率為20.3%。CSF組總膽固醇水平、再灌注時間較非CSF組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 CSF組與無CSF組一般資料比較

2.2CSF現(xiàn)象多因素分析 Logistic多因素分析結果顯示：再灌注時間、Lp(a)與CSF發(fā)生獨立相關,見表2。

表2 CSF發(fā)生的多因素分析

2.3MACE組和無MACE組一般資料比較 MACE組患者年齡、白細胞數(shù)(WBC)、中性粒細胞數(shù)(NEU)高于無MACE組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 MACE組和無MACE組一般資料比較

2.4MACE事件的多因素分析 多因素回歸顯示：年齡、WBC與MACE事件獨立相關，見表4。

表4 影響MACE事件多因素分析

2.5Lp(a)水平與心臟彩超指標關系 Lp(a)≥300mg/L組LVD值高于Lp(a)<300mg/L組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 Lp(a)水平與心臟彩超指標的關系

3 討論

AMI急診PCI中CSF的發(fā)生越來越常見，導致心肌微血管功能障礙，持續(xù)心肌缺血缺氧，心肌損傷，心肌梗死后心衰，猝死風險明顯增加，嚴重影響急性心肌梗死的預后。其發(fā)生機制可能包括以下幾個方面：內皮功能紊亂，血管舒縮功能障礙，炎癥，氧化應激和血小板聚集性增加[4]。研究顯示Lp(a)的載脂蛋白(A)[Apo(A)]在細胞外的大部分能夠穿透血管內皮進入內膜下并與糖蛋白、膠原纖維結合，最終導致內皮細胞損傷及功能障礙[5]。有研究顯示兔腎動脈實驗中，氧化的Lp(a)以劑量依賴性方式，破壞血管內皮依賴性舒張功能，且氧化的Lp(a)的這種效應比氧化的LDL-C更強的[6]。另有研究表明[7-8]，Lp(a)的Apo(A)成分對冠狀動脈內的單核細胞和巨噬細胞趨化具有誘導作用，Lp(a)可誘導單核和巨噬細胞在斑塊中聚集，從而增加斑塊破裂傾向。此外，氧化Lp(a)通過氧化應激途徑較氧化LDL成為更強的誘導內皮細胞凋亡的刺激因子[9]。雖然目前為止沒有具體文獻指出Lp(a)是CSF的獨立影響因子，但鑒于Lp(a)與CSF發(fā)生機制密切相關，本研究探究了兩者之間的關系。

研究結果顯示，并未發(fā)現(xiàn)Lp(a)是CSF的獨立影響因子。分析具體原因如下：首先，CSF似乎是一個獨立的臨床現(xiàn)象，其危險因素與動脈硬死化冠心病并不完全相關，CSF可能是一種全身性反應現(xiàn)象，而不僅局限于冠狀動脈，它是冠狀動脈局部與全身病理生理因素相互作用的結果，不能片面的認為CSF和內皮依賴性舒張功能降低是Lp(a)血脂異常的后果。而血脂異常(特別是低HDL-C)可能是這種現(xiàn)象中的部分原因[10]，所以血脂異常導致CSF發(fā)生的證據(jù)并不充分。其次，我們對CSF發(fā)生的判斷是依據(jù)TIMI血流分級法，而臨床上發(fā)現(xiàn)患者術中血流達到TIMI3級， 心電圖仍存在ST段未回落至等電位線的病例，可能仍存在心肌微循環(huán)灌注不足，心肌細胞缺血狀態(tài)。最后，本研究選取的樣本量不足，只能觀察小部分的CSF患者，觀察結果不能代表所有CSF患者的情況，CSF的機制以及其影響因素還需要大規(guī)模的實驗進一步探究。

本研究結果顯示：再灌注時間是CSF發(fā)生的獨立預測因子。在發(fā)生AMI后，隨著再灌注時間的延長，血栓內部的血小板聚集增多，且變得更加緊固，這種血栓在球囊擴張的時候更傾向于破裂，栓子的碎屑會增加PCI期間遠端血管栓塞的風險，誘導CSF的發(fā)生。心肌細胞長時間缺血(大于90min)破壞了血管內皮屏障功能，蛋白質和組織液自毛細血管中滲出，實質細胞腫脹導致組織間壓力升高，進而形成毛細血管及毛細血管后微靜脈塌陷，最終使血流更不易通過原本狹窄的血管腔，這解釋了再灌注時間延長與CSF相關的原因。

本研究結果顯示：白細胞與AMI患者在院期間MACE事件獨立相關。文獻報道，AMI患者白細胞計數(shù)升高與短期和長期死亡率增加的關聯(lián)[11]。其可能機制為，在AMI的早期，白細胞數(shù)目增加和功能活化，通過增加WBC的粘附、內皮損傷和微血管血流障礙而積極促進動脈粥樣硬化的形成和器官缺血[12]。此外，大量白細胞積聚在血管內皮細胞表面，釋放血管活性物質、自由基、蛋白酶和炎癥介質對內皮細胞和血腦屏障造成損害[13]。冠狀動脈閉塞的時間越長，心肌損傷越嚴重，WBC計數(shù)就越高[14]。

本研究結果顯示：Lp(a)≥300mg/L患者的LVD大于Lp(a)<300mg/L患者，差異有統(tǒng)計學意義。提示Lp(a)與AMI患者的左室重構相關聯(lián)。Peter等人[15]發(fā)現(xiàn)進行性的不良左室重構也會發(fā)生在較小AMI范圍的患者中，說明大面積心肌梗死不是進行性不利左室重構發(fā)生的必要和充分條件，所以提出探索炎癥通路持續(xù)激活對進行性不良左室重構作用的假說。AMI后缺血心肌壞死，補體反應激活，中性粒細胞和單核細胞被炎癥介質趨化到壞死心肌處，隨后中性粒細胞吞噬細胞碎片，之后釋放蛋白水解酶對心肌造成進一步損傷。AMI觸發(fā)的炎癥相關過程相當復雜，有多條路徑共同作用導致這一結果，參與修復反應的一條或多條通路的輕微改變就可能導致心臟發(fā)生不利的重塑。AMI發(fā)生后，急性缺血損傷引起的心肌細胞和細胞外基質的損傷，通過刺激多個信號轉導通路[16]，迅速激活補體級聯(lián)反應中損傷相關的分子模式[17]，通過與先天免疫系統(tǒng)細胞上或細胞內的受體結合，導致這些細胞損傷。Lp(a)為易被氧化修飾分子，在活性氧類物質修飾下產生的致炎和致動脈粥樣硬化的氧化磷脂、氧化脂質-蛋白質、氧化甾醇復合物，稱為“氧化特異性表位”(OSEs)，不同的OSEs以“危險相關分子模式”(DAMP)的形式存在于Lp(a)上，持續(xù)存在局部炎癥、細胞凋亡和組織解體，它們被一組模式識別受體(PRR)識別，從而觸發(fā)先天免疫[18]。已有研究表明，Lp(a)可積聚在損傷的內皮細胞中，與血管壁和內皮下基質的幾種成分結合從而促進促炎性M1型巨噬細胞分化，分泌一系列促炎細胞因子和趨化因子，導致T輔助細胞(Th1)和自然殺傷細胞(NK)的激活[19]，T淋巴細胞、NK都在AMI患者的先天免疫反應中發(fā)揮重要作用[20]。而已有很多研究證實腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)在AMI心室重構中扮演重要角色，Lp(a)的上述細胞效應強調了它作為組織重塑的有力調節(jié)器的功能。因此，Lp(a)可通過各種途徑和方式參與到AMI中的炎癥和免疫反應過程中，從而參與AMI后心室重構過程。

綜上所述，Lp(a)水平與急診PCI術中CSF未見明顯關聯(lián)，但能影響AMI左室結構發(fā)生改變從而影響預后，可作為評判AMI患者急診PCI預后的有用生物標志物。但仍需要更深層次的研究Lp(a)水平與LVD之間的聯(lián)系機制，并確定降低Lp(a)水平這一特定的干預措施是否有可能改善AMI患者的預后。