楊珮珮，徐剛林，羅金菊，李 月，萬有才

0 引 言

結(jié)節(jié)性癢疹(prurigo nodularis，PN) 是一種難治的特發(fā)性發(fā)疹性疾病，呈慢性過程，其發(fā)病原因與機制尚不清楚，嚴重影響了患者的身心健康，給患者造成了極大的困擾[1-2]。沙利度胺及其類似物來那度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑[3-4]，環(huán)孢素是一種主要作用于T淋巴細胞的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑[5]，目前均已經(jīng)成功地應(yīng)用于難治性PN患者的治療。然而將兩者聯(lián)合用于治療重癥或者難治性PN的報道較少，因此本研究通過隨機對照方法評估沙利度胺聯(lián)合環(huán)孢素治療重癥或者難治性PN的臨床療效以及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2020年7月荊門市第二人民醫(yī)院皮膚科就診的重癥或者難治性PN患者。采用隨機數(shù)字表法隨機分為聯(lián)合組(沙利度胺+環(huán)孢素，n=49)，男28例、女17例，平均年齡(45.17+18.22)歲，病程(0.9～8.1)年，平均病程(5.62+2.18)年；對照組(僅用沙利度胺，n=51)，男33例、女16例，平均年齡(41.55+15.09)歲，病程0.7～9.4年，平均病程(5.43+1.95)年。納入標準：①符合重癥或者難治性PN的診斷標準[6-7]；②1個月內(nèi)未服用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素；③1周內(nèi)未服用抗組胺藥或局部外用糖皮質(zhì)激素等；④無外周神經(jīng)炎；⑤皮損無感染征象；⑥無生育要求。排除標準：①嚴重的心、肺、肝、腎疾患；②哺乳期婦女；③駕駛員、機器操作患者；④有神經(jīng)、精神疾病或有其他皮膚病史或正在使用影響治療的其他藥物；⑤有可能干擾評價本研究的用藥效果者；⑥對沙利度胺、環(huán)孢素過敏者。2組患者基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(批準號：2021049)，患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法聯(lián)合組：口服沙利度胺75 mg次/晚+環(huán)孢素2.50 mg/(kg·d)，分兩次服用，待皮疹及瘙癢有所改善后沙利度胺可逐步減量為50 mg/晚；對照組：口服沙利度胺75 mg/晚，待皮疹及瘙癢有所改善后可逐步減量為50 mg/晚；2組患者均外用鹵米松軟膏2次/d。治療后4周評價治療效果。

1.3監(jiān)測指標①臨床指標：觀察治療前、后血液免疫指標(IL-8、IL-12、TNF-α)變化；瘙癢嚴重程度包括重度(難以忍受需要口服藥物控制)、中度(可以忍受)、輕度(無)；治療4周后有無新皮損出現(xiàn)，無為0分；<20個為1分；20～50個為2分；>50個為3分。②免疫指標：清晨使用抗凝管但是不含有內(nèi)毒素試管空腹抽取外周靜脈血5 mL，離心，取上清液保存在EP管中，凍存，統(tǒng)一檢測。使用人IL-8、IL-12及TNF-α定量檢測試劑盒檢測(江蘇科晶生物科技有限公司)治療前后血液中IL-8、IL-12、TNF-α免疫指標的變化。ELISA具體操作參照參照說明書。③不良反應(yīng)：鎮(zhèn)靜、血小板增多、胃腸道癥狀、周圍神經(jīng)病變、腎毒性、高血壓、高脂血癥、頭神經(jīng)肌肉方面以及皮膚黏膜方面等。隨訪時間2018年1月至2020年10月，隨訪3個月，采用門診或電話隨訪。

1.4療效評價痊愈：皮損基本消退或已角化無皮屑，且瘙癢消失；顯效：皮損消退75%～95%，瘙癢較前明顯緩解；好轉(zhuǎn)：皮損消退50%～74%，瘙癢緩解；無效：皮損消退不足50%或有新皮疹出現(xiàn)，瘙癢未改善或者加重[8]。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn)指標比較聯(lián)合組、對照組各失訪4例、2例。治療4周后，聯(lián)合組瘙癢程度較對照組明顯改善，新皮損評分也明顯降低(P<0.05)。見表1。

表1 PN患者治療后臨床指標對比

2.2血液免疫指標比較聯(lián)合組和對照組患者血液免疫指標IL-8、IL-12以及TNF-α較治療前下降(P<0.05)。聯(lián)合組血液IL-8、IL-12以及TNF-α較對照組明顯下降(P<0.05)。見表2。

表2 PN患者治療前后血液免疫相關(guān)指標比較

2.3藥物不良反應(yīng)情況治療后隨訪3個月，聯(lián)合組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.958)；2組患者給與相應(yīng)藥物以及對癥處理后癥狀均有所好轉(zhuǎn)。見表3。

表3 PN患者藥物不良反應(yīng)的比較(n)

2.4患者療效對比使用藥物治療4周以后，聯(lián)合組總有效率較對照組明顯升高(P=0.035)。見表4。

表4 PN患者治療效果比較[n(%)]

3 討 論

PN常分布于四肢，以小腿伸側(cè)為多，伴劇烈瘙癢，容易對治療抵抗，嚴重影響患者健康和生活質(zhì)量[1-2]。本病發(fā)病與精神因素、心理因素及某些系統(tǒng)性疾病等多種因素相關(guān)。目前PN的治療包括外用藥物治療，光療，以及抗組胺藥物、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、免疫調(diào)節(jié)劑等[9]。另外近年來，杜匹魯單抗、抗IL-31等新興治療方法的出現(xiàn)，為PN的治療帶來了光明的前景[10-11]，但是新興治療方法治療費用較高且不易獲得限制了其大范圍使用。對于重癥或者難治性PN臨床上常多種方法聯(lián)合應(yīng)用，效果比單一治療起效快，療程也多明顯縮短，不良反應(yīng)減少。

盡管沙利度胺有一些不良反應(yīng)，但其目前仍是治療PN的一種重要藥物。其治療PN的主要機制為:①阻斷“瘙癢-搔抓-瘙癢”循環(huán)模式，促進睡眠，降低主觀瘙癢感[3]；②能夠降低IL-8，IL-12等的分泌，特別是能夠抑制TNFα的釋放，降低病變組織的炎癥反應(yīng)，同時能夠降低CD3+以及CD4/CD8細胞比例，從而促進病損康復(fù)[12-13]。研究表明單用沙利度胺、來那度胺或者兩者聯(lián)合使用的106例患者中有71例(71.7%)得到明顯改善[10]。但是我們臨床中發(fā)現(xiàn)對重癥或難治性病例療效仍然欠佳。環(huán)孢素是一種主要作用于T淋巴細胞的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑[5]，能夠抑制IL-2、IL-4、IL-8、干擾素、TNF-α等促炎癥細胞因子的基因轉(zhuǎn)錄，減少了以IL-2為主的一系列促炎癥細胞因子的產(chǎn)生[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用沙利度胺能夠降低重癥或難治性PN患者血液中IL-2、IL-8以及TNF-α水平，但是聯(lián)合使用以后能夠顯著降低相關(guān)免疫指標的水平，說明兩者聯(lián)合使用在改善改善血液免疫指標上更占有優(yōu)勢。同時，還可以抑制角質(zhì)形成細胞的增生，減少肥大細胞釋放抗組胺物質(zhì)[14]。在使用環(huán)孢素治療PN的病例中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素能夠明顯改善患者的臨床癥狀[16-18]。

給予PN患者平均劑量為3.1mg/kg的環(huán)孢素，連續(xù)使用3周以后能夠是患者皮損明顯減少，皮膚瘙癢明顯改善，同時無新發(fā)皮損[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合聯(lián)合組治療重癥或難治性PN的總有效率為88.89%，明顯優(yōu)于單用沙利度胺的62.37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此在沒有用藥禁忌癥的情況下建議聯(lián)合使用，提高治療效果，減少新生皮損的產(chǎn)生，抑制其復(fù)發(fā)。

本研究中沙利度胺在治療的過程中也不能忽略藥物本身帶來的鎮(zhèn)靜、血小板增多、胃腸道癥狀和短暫的周圍神經(jīng)病變等相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)[12]。但是沙利度胺存在腎毒性、高血壓、高脂血癥、頭神經(jīng)肌肉方面以及皮膚黏膜方面的藥物不良反應(yīng)[12]。本研究治療后隨訪3個月發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合環(huán)孢素與單用沙利度胺治療重癥或難治性PN的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明聯(lián)合使用并未增加藥物的不良反應(yīng)，具有一定安全性。雖然藥物不良反應(yīng)相對較高，有可能與研究患者數(shù)相對較少或者同一患者合并多重不良反應(yīng)有關(guān)。在針對出現(xiàn)的不良反應(yīng)，給與相應(yīng)藥物以及對癥處理后癥狀均有所好轉(zhuǎn)，也進一步說明了雖然在使用藥物的同時不可避免的出現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)，后續(xù)處理能夠加以控制。

因此，沙利度胺聯(lián)合使用環(huán)孢素能夠顯著改善重癥或難治性PN患者的預(yù)后，并且臨床不良反應(yīng)并未增加。在無藥物使用禁忌癥的情況下可以適當(dāng)考慮兩者聯(lián)合使用，提高療效，改善預(yù)后。