朱冠宇，陳潁川，杜婷婷，楊岸超，石林，劉煥光，王秀，姜胤，張?chǎng)?，鄒良穎，高冬梅，孟凡剛，張建國(guó)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是第二常見(jiàn)的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著中國(guó)社會(huì)老齡化現(xiàn)象的進(jìn)一步加劇，其患病人群將會(huì)逐漸增多[1]。研究顯示50歲以下人群的PD發(fā)病率低，而50歲以上人群的PD發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)迅速增加；在80歲左右時(shí)達(dá)到頂峰[2]。PD的核心運(yùn)動(dòng)癥狀包括震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩和姿勢(shì)平衡障礙；除了運(yùn)動(dòng)癥狀，非運(yùn)動(dòng)癥狀也嚴(yán)重影響PD患者的生活質(zhì)量。焦慮是其常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，患者表現(xiàn)強(qiáng)烈、過(guò)分的擔(dān)憂和恐懼，影響正常生活。腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)術(shù)作為出現(xiàn)藥物療效減退及并發(fā)癥PD患者的主要的外科治療方法，具有可逆、可調(diào)、安全、微創(chuàng)等特點(diǎn)。自法國(guó)Benabid教授于1987年首次將DBS應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)障礙疾病的治療，現(xiàn)已經(jīng)歷了30余年的發(fā)展[3]。多項(xiàng)前期研究均發(fā)現(xiàn)DBS可以顯著改善PD患者的主要運(yùn)動(dòng)癥狀[4-6]，但是DBS對(duì)焦慮這一常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響研究報(bào)道仍然較少。為此，本研究對(duì)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科于 2015年1月—2019年12月行DBS治療的340例PD患者的臨床資料進(jìn)行回顧分析，探討DBS對(duì)PD焦慮癥狀的短期改善率及其影響因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組患者中男194例，女146例；年齡29～83歲，平均(62.22±9.17)歲；病程1～26年，平均(9.76±4.46)年；統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)總分(88.65±26.88)分。所有患者均行雙側(cè)腦深部電極植入手術(shù)，靶點(diǎn)路徑在手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)(ELEKTA,斯德哥爾摩，瑞典)上制定。其中接受丘腦底核腦深部電刺激(subthalamic nucleus-deep brain stimulation，STN-DBS)手術(shù)的患者318例，接受蒼白球內(nèi)側(cè)部腦深部電刺激(globus pallidus internus-deep brain stimulation，GPi-DBS)手術(shù)的患者22例。電極的位置靶向在兩個(gè)核團(tuán)的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)，所有手術(shù)均采用術(shù)中單細(xì)胞記錄輔助定位核團(tuán)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)，出現(xiàn)典型感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)放電特征后植入刺激電極；外接測(cè)試器，術(shù)中測(cè)試效果滿意后植入。STN-DBS手術(shù)使用美敦力3389電極及品馳L301電極，GPi-DBS手術(shù)使用美敦力3387電極及品馳L302電極。所有患者均在術(shù)后1個(gè)月開(kāi)機(jī)。所有患者均符合《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。本研究的整個(gè)過(guò)程符合赫爾辛基宣言。

1.2 研究方法 采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評(píng)估患者的焦慮癥狀，并比較患者術(shù)前及術(shù)后隨訪3個(gè)月時(shí)的HAMA評(píng)分。以此計(jì)算改善率中位數(shù)后，將患者分為改善率高組及改善率低組。通過(guò)UPDRS評(píng)估PD患者的術(shù)前癥狀，通過(guò)帕金森患者生活質(zhì)量問(wèn)卷(Parkinson’s quality of life questionnaire,PDQ-39)評(píng)估PD患者術(shù)前生活質(zhì)量。通過(guò)UPDRS-3評(píng)估術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月PD運(yùn)動(dòng)癥狀的改善狀況，并計(jì)算改善率。同時(shí)收集患者的性別、年齡、病程、起病癥狀、文化程度、使用靶點(diǎn)、Hoehn-Yahr分期。對(duì)比改善率高組與改善率低組患者上述因素的差異，進(jìn)一步分析上述因素對(duì)焦慮改善率的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Prism 8軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及圖繪制。術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月焦慮評(píng)分的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。改善率高組與改善率低組間各項(xiàng)因素的比較，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，采用非配對(duì)t檢驗(yàn)。使用線性相關(guān)分析，分析術(shù)前HAMA評(píng)分與術(shù)后HAMA評(píng)分的相關(guān)性。采用二分類Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)，計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DBS術(shù)前術(shù)后HAMA評(píng)分的比較 本組患者的術(shù)前HAMA評(píng)分16.91±8.78，術(shù)后HAMA評(píng)分12.32±7.69，術(shù)后HAMA評(píng)分較術(shù)前顯著降低(P<0.000 1)；見(jiàn)圖1。以術(shù)前HAMA評(píng)分為自變量，術(shù)后評(píng)分為因變量進(jìn)行相關(guān)分析，術(shù)前評(píng)分與術(shù)后評(píng)分存在正相關(guān)性(r2=0.135 5，P<0.000 1)(圖2)。改善率中位數(shù)為27.78%。

2.2 焦慮癥狀改善率影響因素的單因素分析 見(jiàn)表1。焦慮改善率高組與改善率低組患者的術(shù)前HAMA評(píng)分和UPDRS-3改善率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1，P<0.05)。術(shù)前HAMA評(píng)分高和UPDRS-3改善率高的患者焦慮癥狀改善率高。而焦慮改善率高組與改善率低組患者的性別、年齡、病程、術(shù)前UPDRS總分、PDQ-39、起病癥狀、文化程度、使用靶點(diǎn)及Hoehn-Yahr分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.3 二分類Logistic回歸及ROC曲線 以性別、年齡、病程、術(shù)前UPDRS總分、PDQ-39、起病癥狀、文化程度、使用靶點(diǎn)及H-Y分期為自變量，以焦慮改善率高和焦慮改善率低為因變量，做二分類Logistic回歸。結(jié)果顯示，UPDRS-3改善率(OR6.434，95%CI1.531～31.04，P<0.05)及術(shù)前HAMA評(píng)分(OR1.173，95%CI1.102～1.259，P<0.0001)是PD-DBS后焦慮改善率的影響因素。多因素回歸信息總結(jié)見(jiàn)表2。根據(jù)以上全因素繪制ROC曲線，AUC為0.788 4；而單獨(dú)以年齡、性別、術(shù)前HAMA評(píng)分、UPDRS-3改善率4個(gè)因素繪制ROC曲線，AUC為0.734 5(圖3)。

表1 焦慮改善率高組與改善率低組的PD相關(guān)因素比較

表2 PD-DBS術(shù)后焦慮改善影響因素的Logistic回歸分析

A：以性別、年齡、病程、術(shù)前UPDRS總分、PDQ-39、起病癥狀、文化程度、使用靶點(diǎn)及Hoehn-Yahr分期為變量，AUC=0.788 4； B：?jiǎn)为?dú)以年齡、性別、術(shù)前HAMA評(píng)分、UPDRS-3改善率為變量，AUC=0.734 5圖3 全因素和四因素分析的ROC曲線

3 討 論

PD是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙疾病，癥狀表現(xiàn)包括震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩等[7]。但是近些年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明PD不是單純的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，而更偏向于多系統(tǒng)性疾??；病理檢查結(jié)果也發(fā)現(xiàn)PD患者α突觸核蛋白在廣泛的皮層和皮層下結(jié)構(gòu)堆積增加[8]。PD有多種非運(yùn)動(dòng)癥狀，焦慮和抑郁是其中常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀。多項(xiàng)證據(jù)表明焦慮與抑郁雖然相關(guān)，但是是兩個(gè)不同的疾病主體[9]。焦慮和抑郁在PD人群中有不同的分布，并且其臨床癥狀不同；影像研究發(fā)現(xiàn)抑郁涉及到的腦區(qū)包括眶額回、紋狀體、蒼白球、黑質(zhì)、丘腦，而焦慮涉及到的腦區(qū)包括前運(yùn)動(dòng)皮層、扣帶回、紋狀體、蒼白球、黑質(zhì)、下丘腦；因此兩種癥狀有著不同的病理生理機(jī)制[10]。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀在DBS后沒(méi)有改善，而焦慮癥狀有明顯改善[11]。本研究集中在DBS后焦慮癥狀改善的影響因素分析。

目前沒(méi)有明確的藥物來(lái)治療PD伴發(fā)的焦慮癥狀，因此非藥物治療顯著更加重要。研究發(fā)現(xiàn)焦慮癥狀的嚴(yán)重程度與生活質(zhì)量成負(fù)相關(guān)[12]。具體的焦慮內(nèi)容包括擔(dān)心摔倒；而隨著年紀(jì)增大，越來(lái)越多的患者擔(dān)心健康、家庭、經(jīng)濟(jì)來(lái)源、閃光、高處等。過(guò)分的擔(dān)憂恐懼導(dǎo)致無(wú)法正常生活，因此針對(duì)焦慮癥狀的干預(yù)研究至關(guān)重要[13]。

DBS通過(guò)植入電極并慢性刺激可以治療多種腦功能性疾病，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論STN-DBS還是GPi-DBS都可以顯著改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。而針對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究則較少，并且很多結(jié)論尚存在爭(zhēng)議。一些學(xué)者認(rèn)為DBS是安全的，另一些學(xué)者認(rèn)為DBS會(huì)加重老年患者的認(rèn)知功能障礙[14-15]。在焦慮方面，一項(xiàng)納入了72例患者，隨訪15個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)焦慮癥狀在DBS后沒(méi)有明顯變化[15]；而另一項(xiàng)納入了33例患者，隨訪15個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)焦慮癥狀在DBS后顯著改善[16]。本研究納入了340例患者，發(fā)現(xiàn)DBS術(shù)后焦慮癥狀明顯緩解。柳葉刀神經(jīng)雜志2008年發(fā)表了一項(xiàng)權(quán)威研究，納入156例行DBS的PD患者，最后123例患者完成了多項(xiàng)非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分，結(jié)果顯示焦慮癥狀在DBS術(shù)后改善[17]。本研究結(jié)果與其一致。此研究指出急性刺激導(dǎo)致的焦慮抑郁和恐懼可能是由于電極放置過(guò)深，以至于刺激到黑質(zhì)，導(dǎo)致了不良反應(yīng)。而另一些研究表明準(zhǔn)確的電極放置及刺激有即刻的抗焦慮和情緒改善作用。其改善焦慮的機(jī)制有以下幾點(diǎn)解釋，第一點(diǎn)是干預(yù)了STN介導(dǎo)的恐懼處理，第二點(diǎn)是干預(yù)了附近的邊緣環(huán)路，第三點(diǎn)是非直接的調(diào)控多巴胺代謝[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前HAMA評(píng)分越高的患者術(shù)后HAMA評(píng)分也越高，中位改善率在27.78%；表明DBS僅能緩解焦慮癥狀，并不能治愈焦慮癥狀。

據(jù)此進(jìn)一步研究了焦慮改善率相關(guān)影響因素。單因素分析結(jié)果顯示，焦慮改善率高組患者的UPDRS-3改善率明顯高于焦慮改善率低組患者。由于患者運(yùn)動(dòng)改善了，生活質(zhì)量和生活能力也提高了，因此對(duì)于摔倒、經(jīng)濟(jì)來(lái)源、高處等的擔(dān)憂會(huì)下降。一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)PD焦慮癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)相關(guān)[19]，35.4%有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的患者同時(shí)有焦慮癥狀的波動(dòng)，因此運(yùn)動(dòng)的改善有助于焦慮癥狀改善。而術(shù)前焦慮評(píng)分和焦慮改善率也存在正相關(guān)。焦慮越為嚴(yán)重的患者有著更大的改善空間，因此可能有著更高的改善率。所以術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估患者的焦慮癥狀，對(duì)治療后焦慮癥狀的改善有一個(gè)合理預(yù)期。靶點(diǎn)選擇是DBS的關(guān)鍵問(wèn)題，本研究發(fā)現(xiàn)STN-DBS和GPi-DBS對(duì)于焦慮改善沒(méi)有顯著差別。既往多個(gè)研究也得到了相同的結(jié)論，情緒癥狀均和不正確的電極放置相關(guān)，兩個(gè)靶點(diǎn)間并不存在顯著差異[20-21]。本研究多因素分析同樣發(fā)現(xiàn)，UPDRS-3改善率和術(shù)前HAMA評(píng)分是術(shù)后焦慮改善率的影響因素；進(jìn)一步表明這兩項(xiàng)因素影響著焦慮改善率，并且UPDRS-3改善率的OR值更高，表明其有更為重要的作用。單獨(dú)以這兩個(gè)因素加上年齡和性別基本信息擬合ROC曲線，其AUC比以全因素納入擬合后的AUC低；證明其他因素對(duì)預(yù)測(cè)焦慮改善率也起到了一定作用，只是不顯著。情緒相關(guān)研究非常復(fù)雜，即使在高質(zhì)量的研究中仍然難以避免藥物、治療期望、家庭環(huán)境等因素導(dǎo)致的情緒變化進(jìn)而影響研究結(jié)果。未來(lái)的研究中應(yīng)該進(jìn)一步加大樣本量，并采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法建立更好的焦慮改善率預(yù)測(cè)模型。PD情緒改變的機(jī)制研究也同樣重要，相比于運(yùn)動(dòng)癥狀，情緒的改變涉及到更為廣泛的大腦皮層。通過(guò)影像和電生理檢查進(jìn)一步研究相關(guān)環(huán)路變化，對(duì)于闡明DBS影響非運(yùn)動(dòng)癥狀的機(jī)制至關(guān)重要。

綜上所述，本研究結(jié)果表明DBS術(shù)后短期可以減輕PD患者的焦慮癥狀；術(shù)前焦慮評(píng)分高和UPDRS-3改善率高的患者其術(shù)后焦慮改善率亦更高。PD焦慮癥狀嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，因此在PD治療過(guò)程中不應(yīng)僅關(guān)注運(yùn)動(dòng)癥狀的改善，對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)注和治療同樣重要。未來(lái)的研究應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注DBS對(duì)于PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的影響，才能使DBS治療PD的綜合療效更好。