康子浩， 張小亮， 邱志浩， 張葆青， 劉軍

[1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院），廣東廣州 510120]

隨著全球工業(yè)化與城市化進(jìn)程的加速，工傷、車禍所致的骨折發(fā)生率也逐年攀升，其發(fā)病率高達(dá)2.6% ～ 6.7%，其中超過30%的骨折為開放性骨折。此類開放性骨折手術(shù)感染風(fēng)險(xiǎn)大，骨折術(shù)后傷口感染的發(fā)生率高達(dá)6.3% ～8.5%[1-3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨折術(shù)后相關(guān)傷口感染大多因病毒、細(xì)菌、真菌或原蟲等入侵缺損皮膚，機(jī)體防御能力較弱而導(dǎo)致皮膚炎癥反應(yīng)[4-5]。骨折術(shù)后傷口感染患者的傷口常遷延難愈，臨床多表現(xiàn)為傷口膿腫明顯，或滲膿或滲血，腫痛難忍，膚溫高，治療多采用抗生素抗感染治療，甚者需切開排膿、反復(fù)多次清創(chuàng)、截肢以阻斷感染蔓延。傷口感染難以控制者甚至?xí)霈F(xiàn)膿毒血癥、菌血癥等多器官損害的危及生命的并發(fā)癥[6-7]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所采用的抗生素抗感染治療及手術(shù)切開排膿、清創(chuàng)甚者截肢等治療方法存在一定的局限性，對(duì)傷口感染患者身體和心理造成較大的傷害，往往預(yù)后不甚理想[8-9]。近年來，應(yīng)用于防治骨折術(shù)后相關(guān)傷口感染的熏洗中藥逐漸增多，中藥熏洗在控制感染、促進(jìn)傷口愈合、降低傷口感染嚴(yán)重程度、減少并發(fā)癥、改善預(yù)后等方面頗具優(yōu)勢(shì)[10-11]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（TCMISS），利用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則之算法及復(fù)雜熵聚類為主的數(shù)據(jù)挖掘方法，從包含骨折術(shù)后相關(guān)傷口感染中藥熏洗處方的現(xiàn)代文獻(xiàn)中提取中藥處方數(shù)據(jù)，以期總結(jié)出其用藥規(guī)律及揭示其辨證思路。

1 材料與方法

1.1 處方數(shù)據(jù)來源檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）等數(shù)據(jù)庫(kù)，采用題名、主題詞或關(guān)鍵詞檢索途徑，以“中藥”“中草藥”“中醫(yī)”“骨折”“手術(shù)”“傷口感染”“創(chuàng)口感染”“術(shù)口感染”為檢索詞，收集各數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表于2010年1月至2020年7月的文獻(xiàn)中的防治骨折術(shù)后相關(guān)傷口感染的中藥熏洗處方。通過多次預(yù)檢索確定相關(guān)檢索策略，由兩位研究者同時(shí)獨(dú)立完成檢索任務(wù)，兩者結(jié)果相互對(duì)照。排除藥物不完整的文獻(xiàn)、無(wú)具體藥物或只有處方名的文獻(xiàn)；剔除文獻(xiàn)中隨癥加減的藥物[12]。

1.2 中藥名稱的規(guī)范處理為排除因中藥名稱差異而影響最終數(shù)據(jù)結(jié)果，在統(tǒng)計(jì)分析前以2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》為參考標(biāo)準(zhǔn)，把具有別稱的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。如將“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”， 將“苡仁”“苡米”統(tǒng)一為“薏苡仁”[13]。

1.3 處方數(shù)據(jù)錄入與分析由專人將篩選得到的骨折術(shù)后傷口感染中藥熏洗處方錄入至TCMISS 平臺(tái)（V2.0.1）。錄入完成后，由2 人審核上述中藥熏洗處方，確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。由TCMISS 平臺(tái)的“數(shù)據(jù)分析”模塊進(jìn)入“方劑分析”，使用“數(shù)據(jù)查詢”，以“骨折術(shù)后傷口感染”為方劑主題名稱，提取已輸錄該系統(tǒng)的熏洗方劑，共105首。隨之點(diǎn)擊“數(shù)據(jù)分析”，對(duì)中藥頻次、五味、四氣、歸類、歸經(jīng)、組方之規(guī)律、新方提取作統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)分析的方法采用該系統(tǒng)自帶的復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類和Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法等數(shù)據(jù)挖掘方法。

2 結(jié)果

共篩選得到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)93篇，包含105首的中藥熏洗處方和134味中藥。

2.1 中藥頻數(shù)分析105 首中藥熏洗處方共涉及134 味中藥，運(yùn)用頻次較多（頻次≥25 次）的中藥有當(dāng)歸（41 次）、黃連（37次）、白芷（33次）、生地黃（31 次）、冰片（28 次）、黃柏（27 次）、天冬（26 次）、紅花（25次）、丹參（25次）等，見表1。

2.2 中藥熏洗處方藥物的五味、四氣、歸經(jīng)及藥材科屬分布骨折術(shù)后傷口感染的中藥熏洗處方中藥物的五味分布依次為苦、辛、甘、酸、咸、淡、澀，四氣之分布依次為涼、寒、溫、平、熱，歸經(jīng)分布為心、肝、脾、胃、腎、肺經(jīng)等；其藥物的科屬分類主要為傘形科、菊科、毛茛科、玄參科等。結(jié)果見表1。

表1 骨折術(shù)后傷口感染的中藥熏洗方中高頻藥物的運(yùn)用頻次及藥物五味、四氣、歸經(jīng)、科屬分布情況Table 1 Listing of the high-frequency herbs in the fumigationwashing Chinese herbal recipes for postoperative wound infection of fractures and the distribution of the five flavors,four natures,meridian tropism,medicinal plant family classification of the herbs

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的處方規(guī)律分析以“支持度≥26”為篩選條件，篩選中藥組合。居前3 位的中藥組合分別為“黃連， 白芷”“當(dāng)歸， 生地黃”“白芷，生地黃”，見表2。以網(wǎng)絡(luò)化視圖呈現(xiàn)各熏洗中藥間的潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則。取置信度≥0.90，治療骨折術(shù)后傷口感染最常用中藥為其中居于網(wǎng)絡(luò)圖中間的當(dāng)歸、黃連、白芷、生地黃、冰片、黃柏（為拔毒生肌膏的核心中藥組成）等，如圖1、表3所示。

表3 骨折術(shù)后傷口感染的中藥熏洗處方藥物組合之關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度≥0.90）Table 3 Association rules of the herbs in the fumigation-washing Chinese herbal recipes forpostoperative wound infection of fractures（confidence ≥ 0.90）

圖1 骨折術(shù)后傷口感染的中藥熏洗處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡(luò)化展示圖（支持度≥26，置信度≥0.90）Figure 1 Network diagram for association rules of the herbs in the fumigation-washing Chinese herbal recipes for postoperative wound infection of fractures（support ≥ 26，confidence ≥ 0.90）

表2 骨折術(shù)后傷口感染的中藥熏洗處方藥物的中藥組合（支持度≥26）Table 2 Distribution of herbal combinations of the herbs in the fumigation-washing Chinese herbal recipes for postoperative wound infection of fractures（support ≥ 26）

2.4 基于熵聚類的新方挖掘在TCMISS 軟件的“新方分析”模塊中，將條件相關(guān)度、懲罰度分別設(shè)置為8 和3，進(jìn)行無(wú)監(jiān)督之熵層次聚類分析，得到防治骨折術(shù)后傷口感染的核心熏洗中藥組合3個(gè)（見表4）和新方組合3個(gè)（見表5、圖2）。

圖2 防治骨折術(shù)后傷口感染的熏洗新方組合網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 2 Network diagram for fumigation-washing herbal candidate recipes for preventing and treating postoperative wound infection of fractures

表4 基于熵聚類的防治骨折術(shù)后傷口感染的核心熏洗藥物組合Table 4 Core fumigation-washing herbal combinations for preventing and treating postoperative wound infection of fractures obtained through entropy-based clustering

表5 基于熵聚類的防治骨折術(shù)后傷口感染的熏洗新處方Table 5 The fumigation-washing herbal candidate recipes for preventing and treating postoperative wound infection of fractures obtained through entropy-based clustering

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨折術(shù)后傷口感染可歸屬“骨癰疽”之范疇。中醫(yī)認(rèn)為，術(shù)前患者因創(chuàng)傷而致陰血虧空，后又加之手術(shù)創(chuàng)傷，陰血?dú)饨蚪該p。術(shù)后因陰血津液虧散而無(wú)以載氣，氣不行則血凝成瘀，津聚成痰，阻于肌膚筋肉，不通則痛，痰瘀互結(jié)，聚而化熱，凝而成膿，發(fā)于肌膚而腫脹，痰瘀熱交疊于筋肉，腫痛難忍，膿成難潰，侵蝕肌膚，故成“骨癰疽”之證。

本數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示，骨折術(shù)后傷口感染的中藥熏洗處方中運(yùn)用頻次較多（頻數(shù)≥25 次）的中藥有當(dāng)歸、黃連、白芷、生地黃、冰片、黃柏、天冬、紅花、丹參等。熏洗處方中藥之四氣分布主要為涼、寒、溫，五味分布主要為苦、辛、甘，歸經(jīng)之分布主要為歸心、肝、脾、胃、腎經(jīng)，熏洗中藥藥物科屬歸類主要為傘形科、菊科、毛茛科等。當(dāng)歸、黃連、白芷、生地黃、冰片、黃柏均為防治骨折術(shù)后傷口感染最常用的中藥。中醫(yī)治療骨折術(shù)后傷口感染的主要治法為清熱解毒、化瘀消腫、化痰排膿，輔以滋陰養(yǎng)血生津，拔毒生肌膏（主要由當(dāng)歸、生地黃、黃柏、黃連、槐枝、紫草皮、冰片等組成）為常用處方。骨折術(shù)后傷口感染以陰津血虛，痰瘀凝結(jié)于筋肉，化熱生膿于肌膚為主要病理特點(diǎn)。當(dāng)歸行血活血兼可生血滋陰，血運(yùn)則瘀化；生地黃涼血生津、清熱滋陰，又可涼潤(rùn)當(dāng)歸之燥熱；白芷燥濕化痰，消腫排膿，引膿外出，三藥合用，互消互補(bǔ)，共同起到“化筋肉之瘀痰、養(yǎng)本血之陰津、消肌膚之膿腫”之效。黃連、黃柏均可瀉熱清火、解毒燥濕，兩藥合用，加強(qiáng)“瀉熱除濕、解毒散痰、排膿外出”之功；冰片清熱止痛，又可凝結(jié)膿腫。諸藥合用，共奏清熱解毒、化瘀消腫、化痰排膿、滋陰養(yǎng)血生津之功，以達(dá)到“清肌膚熱毒以排其膿，化筋肉瘀痰以斷其根，養(yǎng)本血陰津以防反復(fù)”的治療目的?，F(xiàn)代文獻(xiàn)研究結(jié)果也提示“清熱解毒、化瘀消腫、化痰排膿輔以養(yǎng)本血陰津”之治法對(duì)骨折術(shù)后傷口感染的療效甚佳，具有廣闊的開發(fā)研究前景[14-17]。臨床上，眾多醫(yī)家的臨床研究結(jié)果顯示了該治法的優(yōu)勢(shì)。趙琦輝等[18]采用清熱生肌解毒之中藥熏洗法治療骨折支架外固定術(shù)后患者，術(shù)后治愈率高達(dá)92%，術(shù)后10 周內(nèi)結(jié)痂率高達(dá)72%，抗感染效果較佳。蔡雅楠等[15]采用清熱生肌中藥熏洗法治療手外傷術(shù)后患者，在創(chuàng)面愈合時(shí)間、創(chuàng)面細(xì)菌陽(yáng)性率、肉芽組織和分泌物評(píng)分、臨床療效等方面具有較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)，提示該治法可有效提升創(chuàng)面愈合速度，加強(qiáng)清除細(xì)菌效果。張偉[16]采用高負(fù)壓封閉引流技術(shù)聯(lián)合“清熱生肌、解毒化瘀”之中藥熏洗療法治療脊柱內(nèi)固定術(shù)后感染患者，同樣獲得較好的抗感染效果。

現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸的有效成分對(duì)炎癥因子產(chǎn)生、神經(jīng)性痛覺傳導(dǎo)具有較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)具有促進(jìn)血管活性及造血細(xì)胞分化進(jìn)程、抗氧化等作用，對(duì)炎癥相關(guān)的免疫及神經(jīng)系統(tǒng)、造血循環(huán)系統(tǒng)等的調(diào)控作用明顯[19-21]。生地黃的有效成分可抑制細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮及白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6 等炎癥因子，同時(shí)具有一定的抗?jié)冏饔茫捎糜谥委熝装Y相關(guān)的膿腫性疾患[22-24]。白芷有效成分對(duì)IL-1、IL-3 等炎癥因子具有明顯的抑制作用，可上調(diào)機(jī)體痛閾，具有較強(qiáng)的抗炎抗菌、解熱鎮(zhèn)痛、促進(jìn)血管舒張等作用，常用于嚴(yán)重細(xì)菌感染相關(guān)的炎癥滲出性疾患等[25-26]。黃柏有效成分具有顯著的抗炎抗菌、解熱止痛、免疫抑制等功效，對(duì)炎癥性免疫系統(tǒng)疾患、細(xì)菌感染性疾患具有較好的治療作用[27-28]。黃連主要成分為小檗堿，可雙向調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞及下調(diào)A 型氧化酶活性，具有較強(qiáng)的抗菌消炎、抗?jié)儭⒖辜?xì)胞毒性、免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)等作用[29-30]。冰片具有鎮(zhèn)痛、消炎抗菌、雙向調(diào)控神經(jīng)應(yīng)答、上調(diào)其他藥物的生物利用率等作用[31-32]。故本研究挖掘出的常用熏洗中藥具有抑制炎癥因子、抗?jié)儭⑸险{(diào)痛閾、抗菌解熱、抗細(xì)胞毒性、改善血流動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等多方面的作用，這可能是中藥熏洗防治骨折術(shù)后傷口感染的主要作用機(jī)制。

本數(shù)據(jù)挖掘得到的新方1（桃仁，紅花，川芎，續(xù)斷，升藥）的紅花與桃仁合用可活血逐瘀，川芎止痛且行氣逐瘀，續(xù)斷既可活血排膿祛其標(biāo)，又可溫補(bǔ)肝腎固其本，升藥（粗制氧化汞）拔腐、去膿、生?。辉摲娇捎糜谘鲚^重兼有肝腎本虛的骨折術(shù)后傷口感染患者。新方2（紫草，續(xù)斷，升藥）的紫草活血涼血且解毒透膿，續(xù)斷活血排膿兼可調(diào)補(bǔ)肝腎，升藥拔腐膿亦可生肌；新方2適用于熱象和膿腐明顯兼有肝腎本虛的骨折術(shù)后傷口感染患者。新方3（延胡索，升藥，甘草，大黃，柴胡，人參）的延胡索止痛、活血兼行氣，升藥?kù)钅摳?、促生肌，大黃瀉熱解毒、破瘀積、拔膿腐，柴胡退熱截膿、和解表里、引陽(yáng)上升，人參大補(bǔ)元?dú)?，甘草益氣兼可和調(diào)諸藥；新方3適用于瘀熱膿腐較重且氣虛或傷口分布在上肢、上半身的骨折術(shù)后傷口感染患者。挖掘得到的新方基本體現(xiàn)了“清肌膚熱毒以排其膿，化筋肉瘀痰以斷其根，養(yǎng)本血陰津以防反復(fù)”的核心治療思路。

本研究對(duì)治療骨折術(shù)后傷口感染的中藥熏洗處方用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，提取分析出以往文獻(xiàn)未曾統(tǒng)計(jì)歸類或分析的隱性信息，期待為骨折術(shù)后傷口感染今后的基礎(chǔ)研究、方劑改良、新方開發(fā)、辨證思路、臨床治療等提供參考。