林婉兒， 李昀熹 （指導：龐龍）

（1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院眼科，廣東廣州 510120）

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變的第二大可致盲性的視網(wǎng)膜血管疾病，以阻塞部位靜脈迂曲擴張、視網(wǎng)膜火焰狀出血、視網(wǎng)膜水腫及硬性滲出等眼底改變?yōu)橹饕卣鱗1-4]。根據(jù)受影響的靜脈類型，RVO 病變可分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）。流行病學研究顯示，該病男性和女性的年齡標準化患病率沒有差異，但患病率會隨年齡增長而增加[1，5]。目前RVO 的主要治療方式為抗血管內(nèi)皮生長因子治療和類固醇藥物的玻璃體內(nèi)植入[6]，若合并新生血管，可選擇視網(wǎng)膜激光光凝。部分患者在注射抗血管內(nèi)皮生長因子藥物后，存在低應答、視力提高不明顯，且有報告顯示抗血管內(nèi)皮生長因子治療后出現(xiàn)缺血性改變[7-13]，故其現(xiàn)代醫(yī)學的治療方式仍具有局限性。RVO 在祖國醫(yī)學中屬“暴盲”范疇，目前臨床報道應用中藥方通脈四物湯[14]、補陽還五湯[15]、柴芎理血湯[16]、血府逐瘀湯[17]等治療RVO，均取得較好療效。中醫(yī)藥在治療RVO 時可充分發(fā)揮整體觀與辨證論治優(yōu)勢，具有多途徑、多靶點的作用特點。龐龍教授系廣東省中醫(yī)院眼科主任醫(yī)師、博士研究生導師，師承國醫(yī)大師廖品正教授、廣東省名老中醫(yī)張梅芳教授等。龐龍教授從事眼底病臨床與科研工作20 余年，對眼底病尤其是視網(wǎng)膜靜脈阻塞有獨特的認識和治療用藥特點。本研究收集了2019年5月至2020年5月龐龍教授于廣東省中醫(yī)院眼科門診及住院部治療RVO 的有效醫(yī)案的中藥處方，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法探討其采用中醫(yī)藥治療RVO 的用藥特點及規(guī)律，以期為RVO 臨床用藥和新藥研制提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方資料來源2019年5月至 2020年5月龐龍教授于廣東省中醫(yī)院眼科門診及住院部治療RVO的有效醫(yī)案的處方。

1.2 處方資料納入標準與排除標準病案處方資料納入標準：①納入病案的病例明確診斷為“視網(wǎng)膜靜脈阻塞”或“視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞”或“視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞”；②納入病案有具體組成的口服中藥復方；③納入病案臨床治療效果良好：最佳矯正視力治療后可提高≥2 行（標準對數(shù)視力表）和/或眼底出血部分吸收（≥30%），眼底熒光素鈉血管造影靜脈充盈時間有所改善（參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[18]）。

病案處方資料排除標準：①病案患者伴有青光眼、視神經(jīng)缺血等其他影響患者視力疾病或伴有眼底疾病者；②采用中西醫(yī)結(jié)合或中醫(yī)為輔治療的病案處方；③中藥干預以注射液、膠囊、片劑等劑型為主的中藥復方；④病案患者近3個月內(nèi)使用過可改善RVO 視功能及形態(tài)學的非中藥復方類藥物。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范化處理采用Excel 2013 軟件由專人將符合納入標準的方劑輸入，并建立中藥治療RVO 處方數(shù)據(jù)庫，整理并統(tǒng)計最終符合該病治療的處方及中藥味數(shù)、種類數(shù)及各類別中藥出現(xiàn)的頻次。參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”國家級規(guī)劃教材《中藥學》[19]及2015年版《中華人民共和國藥典》[20]，規(guī)范化處理中藥的名稱及分類，如將“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”，將“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”等。

1.4 統(tǒng)計分析使用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0和Clementine 12.0對符合條件的數(shù)據(jù)行聚類分析和關聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥頻次分析本次研究經(jīng)篩選分析后，共得到處方134 首，中藥147 味，總用藥頻次為1 886 次。其中，用藥頻次≥10 次的單味藥共51 種，累計出現(xiàn)1 618 次。使用頻次較高（≥40 次）的中藥為茯苓、甘草、三七、丹參、薏苡仁、黨參、密蒙花、白蒺藜、白術(shù)、枸杞子、白芍、五味子等。對用藥頻次≥10 次的單味藥按頻次從高到低進行排列，結(jié)果見表1。

表1 龐龍治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞處方中使用頻次≥10次的單味中藥Table 1 Distribution of the herbs with the frequency≥10 in the prescriptions for retinal vein occlusion prescribed by PANG Long

2.2 中藥分類頻次分析參照《中藥學》[19]的分類標準將本次方劑中所有中藥進行分類，共分為20 大類，其中使用頻次較高的前5 類分別是補虛藥（396 次，21.0%）、清熱藥（254 次，13.5%）、活血化瘀藥（241 次，12.8%）、止血藥（230 次，12.2%）、利水滲濕藥（187 次，10.0%）。藥物功效分類結(jié)果見圖1。

圖1 龐龍治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞處方藥物的功效分類Figure 1 Therapeutic action classification of the herbs in the prescriptions for retinal vein occlusion prescribed by PANG Long

2.3 關聯(lián)規(guī)則分析運用統(tǒng)計軟件Clementine12.0和SPSS 22.0 的Apriori 算法，設置支持度＞25%，置信度＞85%，對高頻藥物（使用頻次≥20 次）進行關聯(lián)規(guī)則分析，分析后共得到關聯(lián)規(guī)則79 個。支持度≥25%、置信度=100%的31 條關聯(lián)規(guī)則如表2 所示。其中支持度表示前后項同時出現(xiàn)的概率，置信度表示前項出現(xiàn)條件下后項出現(xiàn)的概率，提升度反映了關聯(lián)規(guī)則中前項與后項的相關性，提升度＞1 且越高表明正相關性越高。高頻藥物（使用頻次≥20次）關聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)絡展示見圖2。

表2 龐龍治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞處方的高頻藥物之間的關聯(lián)規(guī)則分析（使用頻次≥20次，置信度為100%）Table 2 Association rule analysis of the herbs with medication frequency ≥20 in the prescriptions for retinal vein occlusion prescribed by PANG Long（confidence being 100%）

2.4 聚類分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對高頻藥物（使用頻次≥30 次）進行聚類分析。聚類分析方法選擇組間聯(lián)接，結(jié)果共聚類得到6 類。聚類1：甘草；聚類2：生地黃，川芎，白芍；聚類3：薏苡仁，白術(shù)，茯苓；聚類4：三七，丹參；聚類5：仙鶴草，郁金，陳皮，半夏，蒲黃，血余炭；聚類6：枸杞子，黨參，白蒺藜，密蒙花，麥冬，五味子，全蝎，僵蠶，白及。聚類分析結(jié)果見圖3。

圖3 龐龍治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞處方的高頻藥物（使用頻次≥30次）之間的聚類分析樹狀圖Figure 3 Dendrogram for cluster analysis of the herbs with the medication frequency ≥30 in the prescriptions for retinal vein occlusion prescribed by PANG Long

3 討論

本數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果得到龐龍教授治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）用藥頻次≥40 次的單味中藥依次為茯苓、甘草、三七、丹參、薏苡仁、黨參、密蒙花、白蒺藜、白術(shù)、枸杞子、白芍、五味子。藥物類別使用較多的為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、止血藥、利水滲濕藥。補虛藥以黨參、白術(shù)、甘草、枸杞子、白芍、五味子為代表，利水滲濕藥以茯苓、薏苡仁為代表，活血化瘀藥以三七、丹參為代表，具有明目功效的藥物有密蒙花、白蒺藜等。RVO 之出血病機復雜，但可分虛實兩端。虛者以氣虛不能固澀，故以黨參、白術(shù)補中益氣。實者可因痰濕阻滯經(jīng)絡而血溢脈外，血之運行與水濕生理上相互關聯(lián)，病理上相互影響，故以茯苓、薏苡仁利水滲濕；或因血熱而致血溢脈外。然誠如《銀海指南》言本病之火“屬相火上浮，水不能滯”，非實熱之邪，故以枸杞子滋補肝腎，益精明目，補肝腎真陰不足，配合白芍、五味子益氣生津，補腎澀精。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學認為RVO 患者多表現(xiàn)為血液流速過慢，易出現(xiàn)血管瘀堵，即因血瘀而致血溢絡外，故配伍三七、丹參行瘀血而生新血。RVO 患者多伴有視力下降，故配伍密蒙花、白蒺藜以達明目之效，改善患者視功能。以上12 味高頻中藥提示RVO 病機復雜，虛實夾雜，或因虛致實，如氣虛而生痰濕導致血瘀、出血，或因?qū)嵵绿?，如相火妄動而煎熬血脈以致營陰受損。臨床上可選用以上藥物進行合理配伍，辨證應用，以發(fā)揮中藥治療的協(xié)同作用。

對高頻藥物（使用頻次≥20 次）進行關聯(lián)規(guī)則分析，關聯(lián)強度較強的前5 個核心藥物組合（去除前后項聯(lián)合重復的藥對）為密蒙花→黨參+白蒺藜、密蒙花→麥冬+白蒺藜、白及→全蝎、僵蠶→全蝎、僵蠶→白及。核心藥物組合多攻補兼?zhèn)洌蟁VO 用藥規(guī)律；且蟲類藥的應用較頻繁。RVO 病程冗長，初病在經(jīng)在氣，久病入絡入血。全蝎能熄風鎮(zhèn)痙，攻毒散結(jié)，通絡止痛?，F(xiàn)代藥理研究表明全蝎所氨基酸基團多肽具有抗凝活性[22]，能有效抑制內(nèi)源性及外源性凝血并擴張血管[23]。僵蠶祛風定驚，化痰散結(jié)，“具有清化之氣，若從治相火者，取其散濁結(jié)滯之痰，因其氣相感，而以意使之者也（《本草擇要綱目》）”?，F(xiàn)代藥理研究表明僵蠶具有抗凝、抗血栓作用[24]。血瘀可貫穿RVO 疾病始終，提示在RVO 的臨床治療中，可合理配伍應用蟲類藥物，發(fā)揮其搜風通絡追拔瘀滯之效。

采用組間聯(lián)接的聚類分析方法對高頻藥物（使用頻次≥30 次）進行聚類分析，共得到6 類聚類群。聚類1 只有甘草一味藥，因甘草可調(diào)和諸藥，故使用頻次較高。聚類2 的3 味藥生地黃、川芎、白芍為四物湯的主要組成藥物，具有清熱養(yǎng)血之功。聚類3（薏苡仁，白術(shù)，茯苓）可以健脾化濕祛痰；聚類4（三七，丹參）以活血化瘀為主；聚類5（仙鶴草，郁金，陳皮，半夏，蒲黃，血余炭）中的半夏、陳皮，含二陳湯之法，可燥化濕痰，而又兼有清熱止血通經(jīng)之功。聚類6（枸杞子，黨參，白蒺藜，密蒙花，麥冬，五味子，全蝎，僵蠶，白及）含參麥湯組成，可益氣養(yǎng)陰，又包含蟲類藥全蝎、僵蠶等，可通絡拔瘀，并佐以明目藥密蒙花、白蒺藜等以改善患者之視力下降。聚類分析結(jié)果提示RVO 的病機具有或?qū)嵒蛱?，或虛實夾雜之復雜病機特點。

RVO 歸屬于中醫(yī)眼科學之“暴盲”范疇，又被稱為“目衄暴盲”“絡瘀暴盲”，其疾病的產(chǎn)生與情志內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)有關；或與年老體衰，肝腎陰虛，水不涵木則上亢肝陽，氣血逆亂有關；或與過食肥甘厚味，內(nèi)生痰濕相關。從本研究的數(shù)據(jù)挖掘分析結(jié)果可知，其發(fā)病的核心病機為血溢絡外而遮蔽神光，故治療上活血化瘀通絡當貫穿疾病始終，可酌情選用蟲類藥物；患者若視力受損，當配合明目退翳藥改善患者癥狀。血溢絡外之病機可分虛實兩端而待之，虛者見氣虛或肝腎陰虛，實者見痰濕阻滯或血熱；臨床上亦可見本虛標實，肝腎虧虛，氣血衰少為本，痰、火、瘀者為發(fā)病之標，二者皆互為因果。治療上，當明辨虛實，虛者益氣養(yǎng)血，補益肝腎；實者利濕化痰，清熱養(yǎng)血；虛實夾雜當分清主次，或補虛為主，或祛邪為主。治療過程中需兼顧本病血瘀之基本病機，通絡貫穿疾病始終，明目以改善患者癥狀。

本數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果對RVO 的臨床治療和新藥開發(fā)具有一定的借鑒意義。但由于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)方法的局限性，本結(jié)論仍有待進一步的臨床驗證。