方正中 , 孫奎 , 宋陽春 , 周章武
(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,安徽合肥 230061;2.安徽省針灸醫(yī)院骨二科,安徽合肥 230061;3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院,安徽合肥 230031)
骨質(zhì)疏松癥現(xiàn)已發(fā)展成為威脅人類健康的第三大慢性疾病[1],且目前尚無理想的防治方法。骨量減少是骨質(zhì)疏松癥的基本特征之一,也是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥之前的一個(gè)階段。研究[2]表明,成人在30 歲左右達(dá)到骨量的峰值,經(jīng)過平臺(tái)期后骨量逐漸丟失,發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥。女性絕經(jīng)后雌激素水平降低,骨吸收與骨形成失衡加劇,骨丟失加快,骨量減少。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)資料[3-5]顯示,我國絕經(jīng)后女性(50~59歲)骨量減少的發(fā)生率為27.28%~43%,而且隨著年齡的增加,該病的發(fā)生率也在不斷上升。骨量減少人群的增加,就等同于骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率的增高。因此,對(duì)骨量減少患者盡早干預(yù),延緩骨量流失,在骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防方面具有重要的意義。
目前,對(duì)于骨量減少階段的處理尚未引起足夠的重視。在臨床上多是建議患者調(diào)整飲食習(xí)慣,生活方式,適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑等,但單從以上方面入手,實(shí)際療效與期望相差甚遠(yuǎn)。中醫(yī)藥在防治骨質(zhì)疏松癥,骨量減少方面療效已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可。筆者長期從事老年性骨傷科疾病的研究,在臨床工作中發(fā)現(xiàn),加味青娥丸聯(lián)合溫針灸能夠延緩骨丟失,改善骨量減少的狀態(tài),預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。為了進(jìn)一步研究其具體機(jī)制,我們從血清骨轉(zhuǎn)換因子、激素水平及骨密度(BMD)方面探究加味青娥丸聯(lián)合溫針灸對(duì)腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少患者血清雌二醇(E2)、骨源性堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素(OC)水平及骨密度的影響,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。
選取 2019年1月至 2020年3月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院門診招募的75例明確診斷為腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少患者為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組38例和對(duì)照組37例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)審議通過。
1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)最新制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》標(biāo)準(zhǔn)[6],按照世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn):基于雙能X 線吸收檢測(cè)法(DXA)骨密度測(cè)定,骨密度值下降低于同性別、同種族健康成人的骨峰值1~2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,即-2.5<T-值<-1.0,認(rèn)定為骨量減少。
1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)
參照史曉林等制定的《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(骨痿)中醫(yī)藥診療指南(2019年版)》[7]擬定。腎虛血瘀主癥:周身疼痛,腰背為甚,痛有定處,夜間尤甚,腰膝酸軟;次癥:筋肉攣縮,下肢痿軟,步履艱難,或有耳鳴。舌色紫暗,或有紫斑、瘀點(diǎn),脈象或澀或弦。具有腰背疼痛的典型癥狀,同時(shí)兼有次癥2項(xiàng)及以上,舌脈支持者即可辨證為腎虛血瘀證。
①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②絕經(jīng)已2年或以上;③年齡小于65 歲;④同意接受針灸及中藥治療;⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。
①半年內(nèi)接受過抗骨質(zhì)疏松癥藥物治療的患者;②正在參與其他研究項(xiàng)目,使用可能影響骨代謝藥物的患者;③肝腎功能異常的患者;④過敏體質(zhì)或有暈針史的患者;⑤依從性差,不能按時(shí)參與治療的患者;⑥研究者認(rèn)為不適合參加本次臨床研究的患者。
1.5.1 常規(guī)處理
2組患者均給予碳酸鈣維D3 片口服治療。碳酸鈣維D3 片(鈣爾奇D,蘇州惠氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H10950029),口服,每次600 mg,每天1次。
1.5.2 對(duì)照組
給予溫針灸治療。取穴:腎俞、脾俞、大杼、足三里、陽陵泉、委中、懸鐘、三陰交?;颊呷「┡P位,醫(yī)者以75%“利爾康”醫(yī)用酒精常規(guī)消毒穴位局部皮膚,選用一次性使用無菌毫針(蘇州天協(xié)針灸器械有限公司,批號(hào):201809,規(guī)格:0.35 mm×40 mm)直刺穴位局部,待患者有酸脹感得氣后,施以捻轉(zhuǎn)補(bǔ)法。留針時(shí)于針柄上放置2 cm艾條,距皮膚約2~3 cm,以患者不感覺灼熱或疼痛為宜,每穴灸2 壯。隔日治療1 次。連續(xù)治療12周。
1.5.3 觀察組
給予加味青娥丸聯(lián)合溫針灸治療。在對(duì)照組溫針灸治療的基礎(chǔ)上,給予加味青娥丸口服治療。加味青娥丸由補(bǔ)骨脂、核桃仁、巴戟天、肉蓯蓉、杜仲、乳香、沒藥等中藥材組成,由北京同仁堂股份有限公司同仁堂制藥廠生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字Z11021105,口服,每次9 g,每天2 次,連續(xù)服用12周。
1.6.1 骨密度檢測(cè)
2組患者分別于治療前后進(jìn)行腰椎L1 ~ L4 骨密度(BMD)測(cè)定,采用雙能X 線骨密度檢測(cè)儀(美國通用電氣醫(yī)療系統(tǒng),型號(hào):DPX Bravo),所有患者均由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心同一高年資醫(yī)生進(jìn)行檢測(cè)。
1.6.2 血清E2檢測(cè)
2組患者分別于治療前后空腹抽取肘靜脈血,運(yùn)用西門子全自動(dòng)生化分析儀統(tǒng)一檢測(cè)患者血清E2水平。
1.6.3 血清BALP、OC水平檢測(cè)
2組患者分別于治療前后空腹抽取肘靜脈血5 mL,常溫離心15 min(3 000 r/min),提取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)患者血清BALP、OC 的含量,嚴(yán)格按照使用說明書操作。BALP 及OC 試劑盒,均購自上海江萊生物科技有限公司,批號(hào)分別為JL10530、JL13860。
1.6.4 中醫(yī)證候評(píng)分
參照《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(骨痿)中醫(yī)藥診療指南(2019年版)》[7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。按照中醫(yī)證候輕、中、重的不同程度給予評(píng)分,評(píng)分越高則代表證候越嚴(yán)重。
1.6.5 生活質(zhì)量量表軀體健康總評(píng)分
采用生活質(zhì)量量表(SF-36)中的軀體健康總評(píng)分(PCS)對(duì)所有納入患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。PCS 包括4 個(gè)維度:生理機(jī)能(Physical Function)、生理職能(Role-Physical)、軀體疼痛(Bodily Pain)和總體健康(General Health)。每個(gè)維度標(biāo)準(zhǔn)化分值為0 ~ 100分。評(píng)分越高則代表生活質(zhì)量越高。
參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8],采用尼莫地平法。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分× 100%。痊愈:95% ≤療效指數(shù)≤100%;顯效:70% ≤療效指數(shù)<95%;有效:30% ≤療效指數(shù)<70%;無效:療效指數(shù)<30%??傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%。
采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn);等級(jí)資料組間比較采用Ridit 分析。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表1結(jié)果顯示,2組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)時(shí)間等一般情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明2組患者的基線特征基本一致,具有可比性。
表1 2組腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome()
表1 2組腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome()
組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)(例)37 38年齡(歲)56.97±5.64 55.98±6.2 0.686 0.495體質(zhì)量指數(shù)(kg·m-2)21.8±1.42 22.32±1.63-1.393 0.168絕經(jīng)時(shí)間(年)4.54±1.33 4.39±1.58 0.401 0.69
研究過程中,觀察組失訪3例,對(duì)照組失訪4例。最終觀察組35例、對(duì)照組33例納入療效統(tǒng)計(jì)。
表2結(jié)果顯示:治療前,2組患者血清E2、BALP、OC 及BMD 水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者的血清E2、BALP、OC 及BMD 水平均明顯改善(P<0.05),且觀察組在改善血清E2、BALP、OC 及BMD 方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表2 2組腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少患者治療前后血清E2、BALP、OC及BMD水平比較Table 2 Comparison of serum E2,BALP,OC and BMD between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment ()
表2 2組腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少患者治療前后血清E2、BALP、OC及BMD水平比較Table 2 Comparison of serum E2,BALP,OC and BMD between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment ()
①P<0.05,與同組治療前比較;②P<0.05,與對(duì)照組治療后比較
組別對(duì)照組觀察組t值P值治療后22.43±3.36①29.73± 3.13①②-9.279<0.001例數(shù)(例)33 35 BMD(g·cm-2)治療前0.79±0.06 0.81±0.05-1.364 0.177治療后0.84±0.06①0.87± 0.04①②-2.442 0.017 E2(pmol·L-1)治療前65.1±6.95 64.82±7.94 0.154 0.89治療后72.89±9.38①78.09± 8.64①②-2.379 0.02 BALP(U·L-1)治療前11.09±2.19 10.66±1.58 0.936 0.353治療后12.47±2.12①14.36± 1.84①②-3.943<0.001 OC(ng·mL-1)治療前17.76±2.18 17.34±2.83 0.687 0.495
表3結(jié)果顯示:治療前,2組患者生活質(zhì)量PCS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組患者的生活質(zhì)量PCS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分均明顯改善(P<0.05),且觀察組在改善生活質(zhì)量PCS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分方面均明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表3 2組腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少患者治療前后生活質(zhì)量PCS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 3 Comparison of PCS score of quality of life and TCM syndrome score between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment(,分)
表3 2組腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少患者治療前后生活質(zhì)量PCS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較Table 3 Comparison of PCS score of quality of life and TCM syndrome score between the two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome before and after treatment(,分)
①P<0.05,與同組治療前比較;②P<0.05,與對(duì)照組治療后比較
組別對(duì)照組觀察組t值P值治療后314.14±14.03①346.88± 10.87①②-10.792<0.001例數(shù)(例)33 35中醫(yī)證候評(píng)分治療前12.27±3.9 12.57±5.44-0.261 0.795治療后5.79±0.69①4.06± 0.66①②10.493<0.001生活質(zhì)量PCS評(píng)分治療前220.95±16.3 221.1±21.44-0.034 0.973
表4結(jié)果顯示:觀察組總有效率為91.43%(32/35),對(duì)照組為72.73%(24/33)。觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表4 2組腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少患者臨床療效比較Table 4 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients with postmenopausal osteopenia of kidney deficiency and blood stasis syndrome [例(%)]
2組患者治療前后肝、腎功能均未見明顯異常,觀察組出現(xiàn)2例便秘,1例頭暈,不良反應(yīng)發(fā)生率為8.57%(3/35);對(duì)照組出現(xiàn)3例便秘,不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%(3/33)。2組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少,脆性增加,易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。調(diào)查顯示,當(dāng)前我國50 歲以上絕經(jīng)后人群骨質(zhì)疏松癥的患病率為32.1%,而50歲以上女性人群中骨量減少的患病率卻達(dá)到驚人的67.6%[9]。該部分骨量減少人群是發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的高危人群。目前國內(nèi)外主要研究在于對(duì)骨質(zhì)疏松癥的干預(yù),然而對(duì)于骨質(zhì)疏松癥前期骨量減少的研究卻不多。本研究以骨量減少為切入點(diǎn),將中醫(yī)針灸與中藥并用防治骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生,具有重要意義,也體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”的思想。
骨質(zhì)疏松癥骨量減少當(dāng)屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”等范疇?!鹅`樞》五色篇中指出:“腎在體合骨?!薄饵S帝內(nèi)經(jīng)》上古天真論篇中亦有云:“女子七歲腎氣盛,齒更發(fā)長……七七天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。”又云“齒為骨之余”。同時(shí),《內(nèi)經(jīng)》中還提出“脾傳之腎”的病理傳變。因此,腎虛是骨丟失的根本原因,并與脾虛密切相關(guān)[10]。久病致虛,因虛則瘀?!安【蒙钊?,營衛(wèi)之行澀,經(jīng)絡(luò)時(shí)疏,故不通”,“不通則痛”。因此,治療骨量減少多從補(bǔ)腎健脾,活血化瘀入手。本研究取穴骨會(huì)大杼、髓會(huì)懸鐘、筋會(huì)陽陵泉,體現(xiàn)了“筋骨同治”的思想;背俞穴腎俞、脾俞與臟腑相通,兩者合用可益腎健脾,調(diào)節(jié)臟腑陰陽;足三里為胃之下合穴,是“治痿獨(dú)取陽明”之意;“腰背委中求”,委中為治療腰背疼痛的經(jīng)驗(yàn)效穴;三陰交可健脾益腎,濡養(yǎng)筋脈。留針加灸,增強(qiáng)針刺療效。加味青娥丸中杜仲為君,補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、壯腰膝;補(bǔ)骨脂、巴戟天、肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽為臣;核桃仁補(bǔ)腎益精,乳香、沒藥醋炙,活血化瘀,行滯通絡(luò)共為佐使。針灸與中藥并用,共奏補(bǔ)腎健脾,散瘀止痛之功[11]。
本研究中對(duì)照組治療后中醫(yī)證候評(píng)分較治療前明顯降低,生活質(zhì)量PCS 評(píng)分顯著升高,說明患者腰背疼痛、腰膝酸軟無力等證候均得到了改善。研究[12-13]也證實(shí),針灸能夠減低骨質(zhì)疏松癥中醫(yī)證候評(píng)分,提高患者的生活質(zhì)量。究其原因,針刺腎俞、脾腎、足三里、三陰交等穴,能夠增加Wingless-3a 基因(Wnt3a)及β-鏈蛋白(β-catenin)mRNA 的表達(dá),通過 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路增加成骨,提高骨密度[14]。觀察組加用加味青娥丸口服,評(píng)分改善更為顯著,說明治療后患者癥狀改善更為明顯。馬陳[15]認(rèn)為,加味青娥丸能夠增加絕經(jīng)后婦女血清β-catenin 含量,降低核因子κB 受體活化因子配體(RANKL)/骨保護(hù)素(OPG)比值,通過Wnt/β-catenin-癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1信號(hào)通路提高骨小梁數(shù)量,改善骨小梁結(jié)構(gòu),從而提升患者骨密度。本研究中,觀察組總有效率為91.43%(32/35),對(duì)照組為72.73%(24/33)。觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表明加味青娥丸聯(lián)合溫針灸治療腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少臨床療效顯著。
BALP 及 OC 是 2 種骨形成標(biāo)志物,BALP 合成于骨形成的終末階段,與骨基質(zhì)的礦化密切相關(guān),因此,被認(rèn)為是骨形成最精確標(biāo)志物之一。OC 是成骨細(xì)胞在非增殖期合成的一種特異骨基質(zhì)蛋白,是骨基質(zhì)礦化所必須的物質(zhì)[16]。本研究中2組患者治療后BALP 及OC 水平均增高,說明患者骨形成過程加快,成骨增加。岑卓灝等[17]通過Meta 分析研究發(fā)現(xiàn),針灸能夠有效地改善患者血生化指標(biāo)以及骨代謝指標(biāo),該作用是通過調(diào)節(jié)體內(nèi)激素合成,提高E2、睪酮等水平實(shí)現(xiàn)的。同時(shí),觀察組成骨標(biāo)志物升高更為明顯,考慮到加味青娥丸中杜仲、補(bǔ)骨脂等藥物含有類黃酮類雌激素樣物質(zhì),類黃酮類能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化過程。楊榮平等[18]研究發(fā)現(xiàn),加味青娥丸萃取物能夠促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞增殖,而且其正丁醇提取物作用效果最強(qiáng),優(yōu)于雌激素血清干預(yù)的對(duì)照組。E2 是雌激素的一種,能夠作用于骨組織細(xì)胞上的雌激素受體,調(diào)節(jié)骨代謝作用。研究[19]表明,E2能夠抑制成骨細(xì)胞凋亡,延長成骨細(xì)胞生存時(shí)間,并能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。本研究中,治療后觀察組中E2 水平升高更為明顯,說明加味青娥丸聯(lián)合溫針灸在提高血清E2 水平方面能夠產(chǎn)生疊加效應(yīng)。綜上分析,2組患者成骨標(biāo)志物BALP及OC水平的增高可能是由于血清E2 水平的增高,從而通過雌激素通路來促進(jìn)成骨的作用。
骨密度(BMD)是骨質(zhì)疏松癥、骨量減少診療及預(yù)防中的“金標(biāo)準(zhǔn)”,是診斷骨質(zhì)疏松癥及骨量減少的主要依據(jù)。骨密度的測(cè)量值直接體現(xiàn)骨量的多少。因此,其成為臨床及科學(xué)研究中不可缺少的觀測(cè)指標(biāo)。田懌淼等[20]研究發(fā)現(xiàn),針灸及針灸聯(lián)合中藥能夠緩解骨質(zhì)疏松癥患者的疼痛程度,降低視覺模擬量表(VAS)評(píng)分,提高生活質(zhì)量,提高骨礦物含量及骨密度,增加骨小梁厚度及數(shù)量,降低骨小梁分離值。劉晗念[21]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn),加味青娥丸能夠改善患者主要中醫(yī)臨床癥狀,提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者腰椎、股骨近端骨密度,緩解患者骨痛。在本次研究中,治療后2組患者的骨密度較治療前明顯增高,而且觀察組的骨密度升高更為顯著,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),直接體現(xiàn)了加味青娥丸聯(lián)合溫針灸治療骨量減少效果更優(yōu)。王曉燕等[22]也證實(shí),加味青娥丸能夠提高去勢(shì)骨質(zhì)疏松模型大鼠血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及血管內(nèi)皮標(biāo)志物血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(CD31)的表達(dá),增加股骨骨髓灌注參數(shù),改善骨髓微循環(huán),從而提高去勢(shì)模型大鼠骨密度。
綜上所述,加味青娥丸聯(lián)合溫針灸治療腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨量減少的機(jī)制可能是通過提升E2水平,調(diào)節(jié)成骨標(biāo)志物BALP 及OC 的表達(dá),促進(jìn)成骨,改善患者臨床癥狀,提高患者的生活質(zhì)量,而且本療法安全可靠,無明顯不良反應(yīng),值得臨床推廣應(yīng)用。今后仍需進(jìn)行多中心、大樣本、長療程的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。