陳紅， 丁慧

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院皮膚美容科，廣東廣州 510405）

失眠癥是一種以睡眠障礙和失眠為特征，睡眠質(zhì)量無法滿足個人需求的疾病。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的最新研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)質(zhì)的睡眠是保證個體白天恢復(fù)社會功能的主要方法，是確保人體健康的心理生理過程，也是維持人的正常身體機能的必要生理現(xiàn)象[1]。但是，隨著社會經(jīng)濟的不斷發(fā)展，生活節(jié)奏的逐步加快，以及社會、工作壓力等相關(guān)因素的增加，失眠癥患者的數(shù)量也在逐漸增加。中國睡眠研究協(xié)會在2016年進(jìn)行的一項睡眠研究中發(fā)現(xiàn)，超過3億中國人患有失眠癥，成年人失眠發(fā)生率達(dá)到了38.2%，與全球的發(fā)生率相比，竟高出10%以上；同時，45.3%的國人存在不同程度的睡眠問題，而且這一數(shù)據(jù)仍在持續(xù)增長。在2020年的世界睡眠日，中國醫(yī)師協(xié)會睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會公布了一項關(guān)于90 后（21 世紀(jì)90年代出生的青年人）的中國睡眠調(diào)查，有75.1%的人無法舒適地睡眠，失眠癥患者的年齡正呈現(xiàn)出越來越年輕化的趨勢。睡眠是人體必不可少的生理過程，長期失眠會導(dǎo)致長期睡眠質(zhì)量降低，引起人體生理機能、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓、糖尿病及相關(guān)精神系統(tǒng)疾病的發(fā)生[2]。為探討中醫(yī)藥在治療失眠癥患者中的作用，本研究選用柴胡龍骨牡蠣湯治療肝郁化火型失眠患者，通過觀察其短期臨床療效和安全性，為柴胡龍骨牡蠣湯治療失眠癥提供可靠依據(jù)，同時為其后續(xù)的臨床研究提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年12月至2019年12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的70例肝郁化火型失眠患者作為研究對象。根據(jù)就診先后順序，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各35例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會精神科分會發(fā)布的《中國精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版（CCMD-3）》[3]，制定失眠的診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)：①以睡眠障礙為主癥，其中包括入睡困難，睡后易醒，醒后難以再次入睡，深睡眠時間短，入睡后夢多，甚至徹夜不眠等；②上述癥狀每周發(fā)生3 次及以上，持續(xù)時間超過2周；③失眠后導(dǎo)致日間困倦疲憊，或頭暈頭脹，心煩意亂，影響日常工作、學(xué)習(xí)和正?；顒樱虎芨鶕?jù)國際通用SPIEGEL 量表對失眠程度進(jìn)行評判，如入睡所需時間、睡眠深度、睡眠總時間、夜間醒來次數(shù)、夜夢情況、睡醒后的感覺等，對項目進(jìn)行統(tǒng)一評分，超過9分即可評判為失眠。其中，≥12 分為輕度失眠，≥18 分為中度失眠，≥24分為重度失眠。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]中有關(guān)肝郁化火型失眠（不寐）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：入睡困難，或睡后易醒，醒后難以再次入寐，重者整夜不能入眠，常常伴有胸脅疼痛，心煩易怒，頭痛，目赤，面紅，口苦口干，便秘尿黃等證候，舌紅苔黃，脈弦或數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述失眠（不寐）的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為肝郁化火型；③年齡范圍18～70 歲；④能積極配合治療，并簽署了知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合上述診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；②年齡在18 歲以下或70 歲以上的患者；③哺乳期或妊娠期婦女；④合并有心、肝、腎等重要臟器疾病的患者；⑤精神障礙性疾病所導(dǎo)致的失眠患者；⑥過敏體質(zhì)及對所使用藥物過敏的患者；⑦正在參加其他臨床試驗的患者。

1.5 脫落剔除標(biāo)準(zhǔn)①因各種原因療程未結(jié)束而退出試驗的患者；②依從性較差，未能按規(guī)定進(jìn)行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 睡眠衛(wèi)生教育 2組患者均于治療前給予睡眠衛(wèi)生教育：①治療期間，每天保持作息時間的相對規(guī)律；②睡前1 h 盡量少進(jìn)行劇烈運動、接觸電子產(chǎn)品等可能延長睡眠潛伏期的活動；③盡可能使睡眠環(huán)境安靜，提高入睡效率及睡眠持續(xù)性；④在治療期間，應(yīng)保持平穩(wěn)的心態(tài)，避免情緒的劇烈波動。

1.6.2 治療組 給予柴胡龍骨牡蠣湯顆粒劑治療。用法：柴胡龍骨牡蠣湯顆粒劑（方藥組成：柴胡12 g，川楝子15 g，黨參15 g，黃芩15 g，遠(yuǎn)志15 g，姜半夏15 g，桂枝6 g，生牡蠣30 g，夜交藤20 g，酸棗仁30 g，生龍骨30 g，煅磁石30 g，白芍15 g，生大黃5 g，焦梔子15 g，生姜6 g，大棗10 g；顆粒劑由廣東一方制藥有限公司提供；每2 盒顆粒劑相當(dāng)于1劑中藥），每次1盒，每日2次，分別于早晚用200 mL溫開水沖服。

1.6.3 對照組 給予口服谷維素片治療。用法：谷維素片（生產(chǎn)產(chǎn)家：浙江廣科藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H15020606），口服，每次2 片，每天1次，于睡前服用。

1.6.4 療程及注意事項 2組患者均以治療2周為1 個療程，療程結(jié)束后評價療效。治療期間禁服其他治療失眠的藥物。

1.7 觀察指標(biāo)及療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 睡眠質(zhì)量評價 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）[5]進(jìn)行評價，該量表分睡眠障礙程度、催眠藥使用情況、入睡時間長短、日間功能障礙嚴(yán)重程度等7 個部分，按照癥狀的嚴(yán)重程度分無、輕、中、重度4 級，分別計0、1、2、3 分，總分為0～21分。分值越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

1.7.2 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]中失眠的療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：睡眠恢復(fù)正常，入睡時間在30 min 以內(nèi)，每天睡眠時間超過8 h，因睡眠不足而引發(fā)的其他癥狀消失；顯效：睡眠時間有所增加，入睡時間在30 min 以內(nèi)，每天睡眠時間在6～8 h 之間，因睡眠不足而引發(fā)的其他癥狀有所改善；有效：睡眠時間有所增加，入睡時間在30 min 以內(nèi)，每天睡眠時間在4～6 h 之間，其他癥狀有所好轉(zhuǎn)；無效：睡眠時間無明顯增加，入睡時間超過30 min，每天睡眠時間少于4 h?？傆行?（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。所有檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較治療過程中，治療組脫落3例，對照組脫落1例，最終共有66例患者完成試驗，其中治療組32例、對照組34例。治療組32例患者中，男13例，女19例；年齡18～70歲，平均（40.57±8.78）歲；病程1.5個月～5年，平均（18.79 ± 4.57）個月。對照組 34例患者中，男13例，女21例；年齡18～70 歲，平均（41.02 ± 8.93）歲；病程 1.5 個月～5年，平均（18.66±4.66）個月。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療2 周后，治療組的總有效率為78.13%（25/32），對照組為38.24%（13/34）；組間比較（非參數(shù)秩和檢驗），治療組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組肝郁化火型失眠患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the two groups of insomnia patients with stagnated liver qi transforming into fire type [例（%）]

2.3 2組患者治療前后PSQI 總分比較表2 結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PSQI 總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，治療組患者的PSQI 總分較治療前明顯降低（P＜0.05），而對照組治療前后變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；組間比較，治療組對PSQI 總分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組肝郁化火型失眠患者治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）總分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of insomnia patients with stagnated liver qi transforming into fire type（，分）

表2 2組肝郁化火型失眠患者治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）總分比較Table 2 Comparison of PSQI scores in the two groups of insomnia patients with stagnated liver qi transforming into fire type（，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組t值P值例數(shù)（例）32 34治療前12.29±2.11 13.11±2.39-1.540 0.128治療后9.29± 3.39①②12.74±3.11-4.445 0.000 t值4.335 0.531 P值0.000 0.599

3 討論

3.1 中醫(yī)學(xué)對睡眠及失眠的認(rèn)識古代醫(yī)家針對失眠的病因研究很多，但總的來說，不外乎勞累過度、飲食失常（過饑過飽）、年老體弱、情志所傷以及外部環(huán)境因素的影響等。在發(fā)病機理方面，大多從營衛(wèi)不和、陰陽失衡、氣血不足、臟腑功能失調(diào)等4個角度進(jìn)行分析[6]。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早記載了中醫(yī)對失眠癥的認(rèn)識，其主要從營衛(wèi)運行和陰陽盛衰等方面詳細(xì)闡述了睡眠的生理機制以及失眠的病因病機，提出了失眠的病機為“陽不入陰，陰陽失調(diào)”，認(rèn)為“營在脈中，衛(wèi)在脈外，營周不休”。衛(wèi)氣在日間則運行于體表陽分，到了夜晚便運行于體內(nèi)陰分，營衛(wèi)協(xié)調(diào)，則陰陽平衡，人方可入眠；即夜晚衛(wèi)氣入陰，陽氣盡，則人入眠，白天衛(wèi)氣出陰，陽氣復(fù)，則人覺醒；也就是說，一個人的陰陽，會隨著晝夜節(jié)律的變化而變化，當(dāng)營衛(wèi)協(xié)調(diào)時，人的睡眠才是正常的。同時，營衛(wèi)的正常運行又有賴于氣血功能的正常，氣血功能正常，則營衛(wèi)協(xié)調(diào)，陰陽相交，睡眠節(jié)律正常；相反，若氣血功能失常，則營衛(wèi)不和，陰陽失交，睡眠節(jié)律失常，最終導(dǎo)致失眠的發(fā)生。臟腑功能方面，心藏神，主神明，心神安寧則睡眠佳，心神不安則會導(dǎo)致失眠。肺藏魄，主宣發(fā)肅降，肺失宣降，則易聚液為痰，痰郁化熱，痰熱易于擾亂神明而引發(fā)失眠；此外，肺的肅降有助于陽氣收斂回陰而促進(jìn)人的正常睡眠?！案尾匮?，血舍魂”，人的魂魄藏于肝，當(dāng)人體正常睡眠時，會感到魂魄安穩(wěn)，可見肝臟的正常儲血功能是正常睡眠的基礎(chǔ)。脾胃是氣血生化的來源，當(dāng)脾胃功能異常時，氣血生化受阻，營衛(wèi)不能相容，就會導(dǎo)致失眠。腎藏精，為先天之本，腎陽是人體一身陽氣的根本，只有當(dāng)腎陽的溫煦功能正常，營衛(wèi)才能順暢地運轉(zhuǎn)和協(xié)調(diào)起來，人方能正常入睡[7]。由此可見，營衛(wèi)的運行周期，與晝夜節(jié)律保持一致，是正常睡眠的最基本機制；而衛(wèi)氣的運行、營衛(wèi)的出入又有賴于少陽樞機的正常運轉(zhuǎn)，當(dāng)情志、飲食、勞逸、外邪等導(dǎo)致機體異常而引起少陽樞機運轉(zhuǎn)不利時，營衛(wèi)的晝夜運行節(jié)律就會失常，就會導(dǎo)致失眠的發(fā)生[8]。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者在古代醫(yī)家的理論基礎(chǔ)上，不斷深入研究，在失眠的病因病機上又提出相當(dāng)多的新觀點。如周美伶等[9]認(rèn)為氣血陰陽失常和痰濕寒熱等病因均可導(dǎo)致脾運失常，從而引起脾不入舍而致不寐。劉橙橙等[10]認(rèn)為，不寐與情志因素密切相關(guān)，情志問題常與不寐相伴。牛靖元等[11]等認(rèn)為，不寐之病位主要在于心，且與其他臟腑有關(guān)，五臟六腑之間的功能紊亂，均可導(dǎo)致不寐的發(fā)生。而李亞金[12]認(rèn)為，不寐常以心不藏神為主，心氣、心陽及心陰之虧損，或心火上炎、痰阻于心、心血瘀阻等均可導(dǎo)致心神不安而引發(fā)夜不能寐。林朝亮等[13]在研究陳福來多年的臨床經(jīng)驗后發(fā)現(xiàn)，痰熱為當(dāng)今失眠患者的重要病機之一。顏德馨等從氣血出發(fā)論治失眠，認(rèn)為氣血失調(diào)方是失眠的主要病機，臨床多表現(xiàn)為正虛標(biāo)實之證[14]。而陳旭[15]則認(rèn)為，心腎不交才是所有失眠的根本原因所在。

在本研究中，大多數(shù)失眠患者由于情緒不佳，肝氣郁結(jié)日久，化火上擾心神；或郁怒傷肝，肝膽之火灼燒津液釀生痰熱，痰熱上擾心竅，或內(nèi)迫陽明，使胃熱上蒸，擾動心神。可見肝郁化火型的失眠患者主要病位當(dāng)責(zé)之于心，與肝膽及脾胃密切相關(guān)；在臨床中，患者往往表現(xiàn)為難以入睡，容易醒來，并且做夢頻率高，睡眠時間短，平素胸悶易怒，脅部疼痛，頭暈頭痛，同時伴有面紅目赤、便秘便干等癥狀。其發(fā)病機理主要是肝郁化火，痰火擾心。因此，治療的原則是平熄肝火、行氣化痰為主，同時兼顧清肝利膽和鎮(zhèn)驚安神[16]。

3.2 組方依據(jù)及配伍特點

3.2.1 組方依據(jù) 柴胡龍骨牡蠣湯屬于柴胡類方。根據(jù)柴胡方證理論，有學(xué)者[17]認(rèn)為，失眠患者每到夜間入睡困難或多夢易醒的癥狀，具有小柴胡湯證中“往來”“休作有時”的“往來證”特點，故可用柴胡類方治療失眠。柴胡龍骨牡蠣湯是在小柴胡湯劑的基礎(chǔ)之上，去甘草以防其滯膩、留邪于內(nèi)，加桂技、茯苓、大黃共行清熱祛邪、通利三焦、調(diào)和少陽樞機之用，加牡蠣、龍骨、鉛丹等以清心安神、鎮(zhèn)驚止煩。全方合用，共奏疏肝解郁、清利肝膽之蘊熱、祛痰調(diào)氣、鎮(zhèn)靜安神之功效，對于氣機郁滯、肝膽蘊熱、痰氣郁結(jié)等所引起的諸多情志致病均可使用本方加減治療[18]。

本研究納入的肝郁化火型失眠患者與上述病機基本相符，且柴胡龍骨牡蠣湯可針對肝郁化火型失眠患者的“煩驚”表現(xiàn)?！盁@”為驚之甚或心煩而驚，是一種精神癥狀，具體可將“煩”歸為心煩、急躁、焦慮等癥狀，“驚”歸為失眠、驚悸、譫語等癥狀，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)共病診斷相符，而失眠患者大多與相關(guān)精神疾病共病[19]。故本研究選用柴胡加龍骨牡蠣湯為主方，并在原方基礎(chǔ)上加寧心安神之酸棗仁、遠(yuǎn)志、夜交藤，疏肝瀉火之川楝子、焦梔子，平肝斂陰之白芍；同時，因鉛丹有毒，換成同樣重鎮(zhèn)安神之磁石。

3.2.2 配伍分析 從配伍而言，柴胡與桂枝，兩者皆為辛散升發(fā)之品，均可疏少陽表郁。柴胡與黃芩配伍，可使氣郁得達(dá)，火郁得發(fā)，既可解邪陷少陽所致少陽樞機不利之表現(xiàn)，使胸滿等癥得除，又可解肝臟久郁化火而上擾心神之表現(xiàn)，使心煩等癥得消。柴胡與白芍合用，表里相應(yīng)，散收有度，可直達(dá)少陽，疏肝解郁，助樞機運轉(zhuǎn)[20]。柴胡與大黃兩者配伍，既可解少陽之表郁，疏肝行氣，又可開導(dǎo)陽邪，宣通澀滯，使清陽得升，濁陰可降，以調(diào)暢全身之氣機，助臟腑陰陽之平衡，使神魂得以相安。黃芩、半夏兩者配伍可治痰熱。生姜、半夏兩者味皆辛散，既可增強祛痰化飲之功效，又對疏通少陽樞機之郁滯有所裨益。茯苓與桂枝，一升一降，合用暗含五苓散之意，以助三焦水運通暢，使氣化以行而營衛(wèi)得調(diào)。半夏、茯苓、桂枝三者共用，有通利三焦、宣暢氣機、助陽入陰之功效。桂枝與白芍相伍，前者通陽，后者斂陰，兩者合用，可調(diào)和營衛(wèi)。龍骨與牡蠣兩味，更需一同入藥，入陰潛陽，起鎮(zhèn)魂安神之效；與桂枝合用，則溫陽潛鎮(zhèn)、鎮(zhèn)驚安神之功效更佳；牡蠣、龍骨與磁石，皆重鎮(zhèn)收澀之品，合用則可止煩除驚。黨參與大棗兩者配伍益氣補中，助正祛邪，使正氣得復(fù)，邪熱得去，同時還可助養(yǎng)心安神。酸棗仁、遠(yuǎn)志、夜交藤三者合用，共奏寧心安神之效。白芍與川楝子合用，一來可制川楝子之毒性，二來可防其辛散耗散肝陰。加減后的全方，寒熱同調(diào)，升降并用，補虛瀉實，開合有度，共同發(fā)揮運轉(zhuǎn)樞機、通利三焦、宣暢氣機、平衡陰陽、調(diào)和營衛(wèi)之功效。

3.3療效分析本研究發(fā)現(xiàn)，使用柴胡龍骨牡蠣湯加減治療肝郁化火型失眠，其臨床療效及對匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明柴胡龍骨牡蠣湯能顯著改善肝郁化火型失眠患者的睡眠質(zhì)量，與既往相關(guān)學(xué)者[7-8，17-20]的研究結(jié)果基本一致。

柴胡龍骨牡蠣湯改善睡眠質(zhì)量的機制復(fù)雜，可能包括以下幾方面：（1）與調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA 軸）的功能有關(guān)，因其可對抗激活HPA 軸，從而減少促腎上腺激素釋放因子（CRH）以及皮質(zhì)醇（COR）的分泌，加快HPA 軸激活狀態(tài)逆轉(zhuǎn)速度，從而延長不眨眼的深睡眠（NREM）和快速動眼的做夢睡眠（REM）時間，改善整體睡眠質(zhì)量。（2）與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，主要是對多巴胺（DA）以及5-羥色胺（5-HT）的調(diào)節(jié)。有報道[21]認(rèn)為，柴胡龍骨牡蠣湯可使腦內(nèi)5-HT 及DA 的合成和釋放增加，從而有效調(diào)節(jié)失眠患者中樞神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，進(jìn)而恢復(fù)患者的正常睡眠節(jié)律。（3）對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵部分T 輔助淋巴細(xì)胞1 型與2 型比值（Thl/Th2）平衡與睡眠密切相關(guān)，在睡眠階段，Thl/Th2 平衡會向Th1 方向移動，覺醒階段則向Th2 方向移動，而柴胡龍骨牡蠣湯可以明顯促進(jìn)平衡左移，從而改善入睡時間和睡眠效率。這與本研究柴胡龍骨牡蠣湯對PSQI評分的改善結(jié)果相驗證。

綜上所述，柴胡龍骨牡蠣湯治療肝郁化火型失眠具有較好的臨床療效，可有效改善患者的睡眠質(zhì)量及其他相關(guān)臨床癥狀，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。