白云云，王世進，李 赟

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科，河南 衛(wèi)輝 453100；2.北京核工業(yè)醫(yī)院腫瘤科，北京 100012)

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)三大腫瘤之一，其主要發(fā)病人群為圍絕經(jīng)期女性[1-2]。子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后較差，病死率較高，5 a生存率不足35%；近年來，子宮內(nèi)膜癌的患病率與病死率呈現(xiàn)逐年升高趨勢[3-4]。盡管大部分子宮內(nèi)膜癌可以在早期明確診斷，但仍有28%的子宮內(nèi)膜癌患者確診時處于中晚期[5]；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為其主要轉(zhuǎn)移途徑，且與預(yù)后密切相關(guān)[6]。人附睪蛋白4(human epididymal protein 4，HE4)為卵巢上皮性癌的腫瘤標志物，其在卵巢上皮性癌診斷中具有較強的特異性和敏感性[7]；有文獻報道，HE4在子宮內(nèi)膜癌患者血清中的水平也顯著升高，是一種新的子宮內(nèi)膜癌的腫瘤標志物[8]，其在子宮內(nèi)膜癌中呈過度表達，與癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)有關(guān)[9-10]。糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是一種癌細胞表面糖蛋白分子，被廣泛應(yīng)用于全身腫瘤病情進展及復(fù)發(fā)的監(jiān)測，但其敏感度及特異度相對較低[11-12]，在子宮內(nèi)膜癌診斷中僅對晚期及復(fù)發(fā)患者有一定參考價值；üNSAL 等[13]報道，當CA125>35×103U·L-1時，子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性明顯升高。以上研究提示，HE4和CA125在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，但其對預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值尚不明確。因此，本研究通過探討HE4和CA125聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值，旨在為子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月1日至2020年1月1日新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科收治的行規(guī)范手術(shù)治療的91例子宮內(nèi)膜癌患者為觀察對象，年齡41～79(56.83±8.99)歲， 體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)21.86～33.60(27.76±5.90)kg·m-2；根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟大會(International Union of Obstetrics and Gynecology Congress，F(xiàn)IGO)手術(shù)-病理分期標準[11]，Ⅰ期43例，Ⅱ期24例，Ⅲ～Ⅳ期24例；組織學(xué)分級：G1 24例，G2 39例，G3 28例。納入標準：(1)患者術(shù)前均經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為子宮內(nèi)膜癌；(2)患者入組前均未接受與本疾病相關(guān)的治療；(3)患者的手術(shù)切除標本均經(jīng)術(shù)后病理檢查證實為子宮內(nèi)膜樣腺癌。排除標準：(1)伴有其他部位的惡性腫瘤；(2)伴有循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等重大疾病；(3)伴有重癥感染性疾病；(4)伴有盆腔子宮內(nèi)膜異位癥。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者在手術(shù)治療前知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般臨床特征收集患者的年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、BMI、癌組織肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床資料。

1.2.2 血清HE4、CA125水平術(shù)前2～3 d非月經(jīng)期，抽取患者空腹靜脈血5 mL，置于未加抗凝劑的真空采血管，3 000 r·min-1離心5 min,采用電化學(xué)發(fā)光法以Roche Cobas e411自動化學(xué)發(fā)光分析儀(瑞士羅氏公司)測定血清中CA125和HE4的水平，試劑盒購自上海恒斐生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒使用說明書操作步驟進行。HE4>150 pmol·L-1[14]為陽性，CA125>35×103U·L-1為陽性，聯(lián)合檢測時HE4>150 pmol·L-1且 CA125>35×103U·L-1為陽性；根據(jù)術(shù)后病理報告結(jié)果統(tǒng)計子宮內(nèi)膜癌患者的肌層浸潤深度、有無盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，判定血清HE4、CA125水平單獨及聯(lián)合檢測判斷子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析血清HE4、CA125單獨及聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價值。靈敏度=真陽性病例數(shù)/(真陽性病例數(shù)+假陰性病例數(shù))；特異度=真陰性病例數(shù)/(真陰性病例數(shù)+假陽性病例數(shù))；陽性預(yù)測值=真陽性病例數(shù)/(真陽性病例數(shù)+假陽性病例數(shù))；陰性預(yù)測值=真陰性病例數(shù)/(真陰性病例數(shù)+假陰性病例數(shù))。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(本組上限～本組下限)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及ROC曲線下面積(area under curve,AUC)組間比較采用配對χ2檢驗或Fisher′s精確概率法；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況91例患者中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例(19.78%)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移73例(80.22%)。

2.2 血清CA125、HE4水平與子宮內(nèi)膜癌患者臨床病理特征的關(guān)系結(jié)果見表1。血清HE4、CA125水平與子宮內(nèi)膜癌患者的肌層浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)，與患者的年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、BMI無關(guān)(P>0.05)。

表1 血清CA125、HE4水平與子宮內(nèi)膜癌患者臨床病理特征的關(guān)系

2.3 血清HE4、CA125聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌淋巴轉(zhuǎn)移的價值血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為83.33%，特異度為76.71%，陽性預(yù)測值為46.88%，陰性預(yù)測值為94.92%；CA125診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為55.56%，特異度為65.75%，陽性預(yù)測值為28.57%，陰性預(yù)測值為85.71%；血清HE4和CA125聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為94.44%，特異度為93.15%，陽性預(yù)測值為73.91%，陰性預(yù)測值為98.55%；血清HE4、CA125單項及聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.712、14.857、11.465、7.853，P<0.05)；其中血清HE4、CA125單項檢測診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.273、2.139、2.394、2.812，P>0.05)；血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、陰性預(yù)測值與血清HE4和CA125聯(lián)合檢測比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，血清HE4診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度、陽性預(yù)測值顯著均低于血清HE4和CA125聯(lián)合檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清CA125診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均低于血清HE4和CA125聯(lián)合檢測,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。血清HE4、CA125單項檢測診斷子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.878[95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)：0.807～0.948]、0.899(95% CI：0.816～0.982)，血清HE4和CA125聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.966(95% CI：0.929～1.000)；血清CA125單項檢測診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC高于血清HE4,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；血清HE4和CA125聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC高于血清HE4、CA125單項檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 血清HE4、CA125單項或聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率僅次于卵巢癌和宮頸癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為10.5%～14.9%[15]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后不良的重要影響因素，其不僅影響手術(shù)病理分期，還可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移等嚴重后果，從而降低患者的遠期生存率[16-17]。手術(shù)治療是子宮內(nèi)膜癌的首選治療方法，基本手術(shù)方式為留取腹腔積液進行細胞學(xué)檢查、腹腔鏡下筋膜外全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)+腹主動脈旁及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。然而，對低風(fēng)險及Ⅰa期的子宮內(nèi)膜癌患者是否有必要行腹主動脈旁及盆腔淋巴結(jié)清掃，目前尚存在很大爭議。有學(xué)者認為，規(guī)范的淋巴結(jié)清掃不僅對診斷子宮內(nèi)膜癌患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有輔助價值，而且對術(shù)后的規(guī)范治療有指導(dǎo)意義，可減少術(shù)后盆腔復(fù)發(fā)[18]；但也有學(xué)者認為，清掃淋巴結(jié)不會提高患者的生存率和無瘤生存期，反而會使手術(shù)治療后的子宮內(nèi)膜癌患者出現(xiàn)下肢疼痛、尿瘺及膀胱瘺等術(shù)后并發(fā)癥[19]；因此，術(shù)前的整體評估十分必要。目前，臨床上評估子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法主要有影像學(xué)和腫瘤標志物檢測。超聲檢查為篩查子宮內(nèi)膜病變的最簡便方法，但其僅能反映病變與周圍組織之間的關(guān)系；CT檢查在評估骨盆解剖結(jié)構(gòu)方面具有很大優(yōu)勢，但對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度及特異度比較低；核磁共振檢查在評估子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤方面具有極大優(yōu)勢，但其在評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面還有待提高，且成本較高。綜上所述，影像學(xué)檢查無法為明確手術(shù)范圍及淋巴結(jié)清掃提供足夠的幫助，因此，有必要尋找有效的腫瘤標志物，為臨床預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供參考。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者將子宮內(nèi)膜癌腫瘤標志物的研究重點集中于血清HE4和CA125，有學(xué)者認為HE4、CA125可以作為評估子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效指標[20]。CA125是癌細胞增殖過程中釋放的細胞碎片，其作為重要的癌細胞表面糖蛋白分子，對上皮細胞惡性腫瘤的診斷具有一定作用[21-22]。üNSAL等[13]研究顯示，當子宮內(nèi)膜癌患者血清CA125>35×103U·L-1時，其發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性從15.9%上升至45.7%。HE4也稱四二硫化物核心域2，是一種新的腫瘤標志物，主要表達于生殖系統(tǒng)的上皮組織，也可在其他組織的正常腺上皮表達[23]。已有國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)HE4在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用價值，如KALOGERA等[24]研究表明，血清HE4水平變化與子宮內(nèi)膜癌的病灶大小及肌層浸潤深度有關(guān)，低風(fēng)險子宮內(nèi)膜癌患者的血清HE4水平明顯低于高風(fēng)險患者。BIGNOTTI等[25]研究顯示，癌灶病變侵襲肌層深度≥50%的子宮內(nèi)膜癌患者的血清HE4水平明顯高于侵襲肌層深度<50%的子宮內(nèi)膜癌患者，晚期子宮內(nèi)膜癌患者的血清HE4水平明顯高于早期子宮內(nèi)膜癌患者，這表明，血清HE4表達水平也可作為預(yù)測子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后的一個指標，而且高水平HE4與子宮內(nèi)膜癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。MOORE等[26]研究表明，血清HE4在判斷子宮內(nèi)膜癌患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面明顯優(yōu)于CA125。 WANG等[27]研究提示，血清CA125判斷子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性為52.3%，而HE4判斷子宮內(nèi)膜癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性為82.4%。以上研究提示，血清HE4和CA125水平對子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定診斷作用。

本研究結(jié)果顯示，血清CA125單項檢測診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC大于血清HE4單項檢測，但血清HE4、CA125單項檢測診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示二者單項檢測診斷子宮內(nèi)膜癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值有限，容易造成誤診及漏診；而血清HE4和CA125聯(lián)合檢測診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC高于血清HE4、CA125單項檢測，在保持較高敏感度(94.44%)的情況下，特異度可達93.15%，提示血清HE4和CA125聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的診斷價值，可為確定手術(shù)范圍及術(shù)后綜合治療提供參考。

綜上所述，血清HE4和CA125可作為診斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤標志物，聯(lián)合檢測HE4和C125對子宮內(nèi)膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的診斷價值。但本研究病例數(shù)較少，在未來研究中應(yīng)進一步擴大樣本量繼續(xù)觀察，從而增加研究結(jié)論的可靠性。