姬穎華，楊曉煜，孟祥麗，謝晉玲，王 瑾，張 敏，楊留中，路 平，張景航

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科,河南 衛(wèi)輝 453100；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，河南 新鄉(xiāng) 453003；3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科，河南 衛(wèi)輝 453100)

使微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(microsatellite height instability，MSI-H)或錯配修復(fù)基因缺失(mismatch repair gene deletion，dMMR)型腫瘤免疫原性增強(qiáng)在腫瘤免疫治療中可獲得較好的臨床治療效果。研究報(bào)道，約95%以上的肝癌或結(jié)直腸癌為微衛(wèi)星穩(wěn)定型(microsatellite stable，MSS)，其中5%為dMMR，免疫治療效果較差[1]，因此，有效改善此類患者免疫原性是目前臨床研究重點(diǎn)。研究顯示，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療MSS型腸癌患者療效顯著，可獲得33%的(objective response rate,ORR)[2]，這為打破MSS型腸癌患者的免疫治療難題提供了新思路，但仍有免疫治療與抗血管聯(lián)合治療效果不佳者，需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步深入研究。安羅替尼是一種新型的口服抗腫瘤血管生成類多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，對多種腫瘤均有良好的治療效果；信迪利單抗注射液在多種腫瘤的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中也有良好的療效。有報(bào)道指出，安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的疾病控制率可達(dá)100%[3]?；诖耍狙芯刻接扄}酸安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后MSS型結(jié)直腸癌患者的臨床療效及安全性，旨在尋找MSS型結(jié)直腸癌患者新的免疫治療方案，以改善MSS型結(jié)直腸癌患者預(yù)后，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年5月至2020年2月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的MSS型結(jié)直腸癌患者為研究對象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合MSS型結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)CT檢查確診；(2)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后至少具有1個可測量病灶；(3)所有研究對象臨床資料、實(shí)驗(yàn)室資料完整；(4)患者知情同意并簽署知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在有活動性感染、免疫缺陷性疾?。?2)既往使用過安羅替尼或信迪利單抗治療；(3)有其他影響本研究病史及合并癥；(4)哺乳期妊娠期婦女；(5)4周內(nèi)參加過其他抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)；(6)相關(guān)研究藥物過敏者。共納入MSS型結(jié)直腸癌患者36例，根據(jù)治療方式將患者分為對照組與觀察組。對照組17例，其中男9例，8例；年齡18～75(40.63±10.32)歲；病理類型：潰瘍型11例，隆起型4例，浸潤性2例；病理分期：Ⅰ～Ⅱ期12例，Ⅱ～Ⅳ期5例。觀察組19例，其中男10例，9例；年齡20～75(41.55±10.20)歲；病理類型：潰瘍型14例，隆起型3例，浸潤性2例；病理分期：Ⅰ～Ⅱ期15例，Ⅱ～Ⅳ期4例。2組患者年齡、性別分布、病理類型及病理分期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法2組患者均進(jìn)行姑息化學(xué)治療，在此基礎(chǔ)上對照組患者給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180002)，口服，每日1 次，每次10 mg，連續(xù)給藥2周后停用1周，第2次調(diào)整劑量為12 mg，連續(xù)給藥2周后停用1周，共治療6個月。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上使用信迪利單抗注射液[信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016]靜脈輸注治療，每次 200 mg，每3周給藥1次。每3個周期進(jìn)行1次療效評價，治療3個周期。疾病控制且不良反應(yīng)可耐受患者持續(xù)用藥，直至患者不適合繼續(xù)用藥或療效評價為疾病進(jìn)展(disease progression，PD)時用藥結(jié)束；未出現(xiàn)PD前，不進(jìn)行其他抗腫瘤治療。

1.3 觀察指標(biāo)(1)臨床治療效果： 治療3個月后，使用實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)1.1(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1)評估療效[5]。完全緩解(complete remission，CR)：所有靶病灶消失；部分緩解(partial remission，PR)：靶病灶最大直徑總和減少30%；疾病穩(wěn)定(disease stability，SD)：病灶縮小未達(dá)PR或增加未達(dá) PD；PD：靶病灶最大直徑總和增加 20%或出現(xiàn)新病灶；計(jì)算ORR和疾病控制率(disease control rate，DCR)，ORR =(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%， DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)生活質(zhì)量：對患者進(jìn)行6個月隨訪，采用腫瘤病人生活質(zhì)量評分(quality of life score of cancer patients，EOETC QOL-30)評估患者生活質(zhì)量，量表總共30個項(xiàng)目，包含軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能、社會功能5個功能子量表，疲乏、疼痛、惡心嘔吐3個癥狀子量表，以及總體生命質(zhì)量子量表和呼吸困難、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)因素6個單項(xiàng)。功能子量表和總體生命質(zhì)量子量表得分?jǐn)?shù)越高代表生活質(zhì)量越高，癥狀以及單項(xiàng)目得分越高代表生活質(zhì)量越低。(3)不良反應(yīng)：在治療6個月后，使用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)4.0版標(biāo)準(zhǔn)[5]評估藥物不良反應(yīng)，根據(jù)患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分為1～5級，級別越高，代表不良反應(yīng)越嚴(yán)重；比較2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床效果比較結(jié)果見表1。對照組患者的ORR、DCR分別為5.88%、35.29%；觀察組患者的ORR、DCR分別為15.79%、52.63%；對照組與觀察組患者ORR及DCR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組患者治療后臨床治療效果比較

2.2 2組患者治療前后生活質(zhì)量比較

2.2.1 2組患者治療前后癥狀子量表評分比較結(jié)果見表2。治療前，2組患者癥狀子量表評分情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后，2組患者疲乏評分高于治療前，疼痛評分低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者惡心嘔吐評分與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后，觀察組患者疼痛評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療6個月后疲乏評分及惡心嘔吐評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組患者治療前后癥狀子量表評分比較

2.2.2 2組患者治療前后5個功能子量表、總體生命質(zhì)量評分比較結(jié)果見表3。治療前，2組患者5個功能子量表及總體生命質(zhì)量評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療6個月后軀體功能、情緒功能、總體生命質(zhì)量評分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個月后，觀察組患者軀體功能、情緒功能、總體生命質(zhì)量評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6個月后，2組患者角色功能、認(rèn)知功能、社會功能評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組患者治療前后5個功能子量表、總體生命質(zhì)量評分情況比較

2.2.3 2組患者治療前后單項(xiàng)評分比較結(jié)果見表4。治療前，對照組與觀察組患者各單項(xiàng)評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后，2組患者呼吸困難評分、失眠評分低于治療前，食欲喪失評分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者便秘、腹瀉、經(jīng)濟(jì)影響評分與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后，觀察組患者呼吸困難評分、失眠評分及食欲喪失評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者便秘評分、腹瀉評分、經(jīng)濟(jì)因素評分與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 2組患者治療前后6個單項(xiàng)評分比較

2.3 2組患者治療后不良反應(yīng)情況比較對照組患者出現(xiàn)乏力5例(其中4例為3級，1例為1級)，高血壓2例(3級)，手足綜合征1例(2級)，黏膜炎1例(2級)，厭食1例(2級)，白細(xì)胞減少1例(3級)，不良反應(yīng)發(fā)生率為64.17%(11/17)；觀察組患者出現(xiàn)乏力3例(其中2例為3級，1例為1級)，高血壓6例(3級)，手足綜合征1例(1級)，厭食1例(3級)，白細(xì)胞減少1例(1級)，蛋白尿1例(2級)，不良反應(yīng)發(fā)生率為68.42%(13/19)；對照組與觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.056，P>0.05)。

3 討論

在生理狀態(tài)下，促血管生成分子[如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)]、抗血管生成分子的動態(tài)穩(wěn)定調(diào)節(jié)血管生成[6]。在腫瘤內(nèi)環(huán)境中，當(dāng)促血管生長因子表達(dá)超過抗血管生長因子時，腫瘤內(nèi)新血管生成并為腫瘤細(xì)胞提供高代謝所需的氧和營養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤生長；同時新生血管也是腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。許多分子通路直接或間接參與腫瘤血管生成過程，通過阻斷分子通路來抑制腫瘤的血管生成，可達(dá)到抗腫瘤的目的，這是腫瘤的治療一個新的方向[7-8]。

VEGF是重要的腫瘤血管生成通路的促血管生成分子[9]，VEGF與血管內(nèi)生長因子受體2(vascular growth factor receptor 2，VEGFR-2)結(jié)合激活血管內(nèi)皮的下游效應(yīng)，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移和通透性，在血管發(fā)生和血管生成中起重要作用[10]?？寡苌伤幬锟赏ㄟ^靶向作用于VEGF等信號因子，抑制其過度表達(dá)，從而減少腫瘤內(nèi)新生血管，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[11]。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，不僅對VEGFR-2、VEGFR-3活性有著較強(qiáng)的抑制作用，而且還可抑制血小板衍生生長因子受體(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)和成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)，從而抑制新生血管的生長[12]。HUSSAR等[13]研究表明，使用安羅替尼治療軟組織肉瘤患者，可延長患者無進(jìn)展生存時間，使疾病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低至約60%。有研究認(rèn)為，在臨床中鹽酸安羅替尼可作為晚期非小細(xì)胞肺癌患者的三線治療藥物[14]。

免疫細(xì)胞表面可表達(dá)抗程序性死亡受體-1(programmed cell death 1，PD-1)蛋白，腫瘤細(xì)胞可表達(dá)免疫球蛋白樣分子細(xì)胞程序性死亡-配體1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)，PD-1 蛋白與PD-L1結(jié)合可降低免疫細(xì)胞的活性，造成癌癥細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞的追捕[14]。因此，在臨床治療中可通過調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞來達(dá)到治療的目的。將患者T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等殺傷性淋巴細(xì)胞活化后靶向腫瘤細(xì)胞對腫瘤的治療效果顯著，為目前腫瘤治療的新手段[15]。信迪利單抗藥物為重組全人源免疫球蛋白G4型PD-1單克隆抗體，可通過結(jié)合PD-1來阻斷PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，激活T細(xì)胞功能，增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤的免疫監(jiān)視能力和殺傷能力，產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答[16]。研究表明，信迪利單抗藥物可應(yīng)用于多種腫瘤的治療，且親和力高、靶點(diǎn)占位率高[17]。有研究報(bào)道，以貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療為代表的免疫治療可有效延長野生型腫瘤患者的無進(jìn)展生存時間，提高ORR、DOR，使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約22%，且無其他不良反應(yīng)出現(xiàn)[18]。因此，推測鹽酸安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療可通過抗血管生成作用來降低髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，重塑腫瘤微環(huán)境，使免疫抑制改變?yōu)槊庖咴S可模式，阻斷VEGF介導(dǎo)的對樹突細(xì)胞成熟的抑制，從而更有效地啟動和活化(抗原識別)結(jié)合腫瘤抗原的T細(xì)胞，使腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤進(jìn)入腫瘤(細(xì)胞招募)[19]。但目前關(guān)于鹽酸安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療MSS型結(jié)直腸癌患者的效果研究報(bào)道較少。因此，本研究觀察鹽酸安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后MSS型結(jié)直腸癌患者的臨床療效及安全性。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者ORR、DCR高于對照組，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可能與本研究時間較短而近期療效無明顯差異有關(guān)。2組患者治療前軀體功能、情緒功能、角色功能、認(rèn)知功能、社會功能5個功能子量表及總體生命質(zhì)量評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療6個月后觀察組患者軀體功能、情緒功能、總體生命質(zhì)量評分高于對照組，2組患者角色功能、認(rèn)知功能、社會功能評分比較無明顯差異，提示鹽酸安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療可在一定程度上改善MSS型結(jié)腸癌患者臨床癥狀，顯著提高總體生命質(zhì)量。在臨床癥狀方面，本研究結(jié)果顯示，2組患者治療前癥狀子量表評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組患者治療后疲乏評分高于治療前，疼痛評分低于治療前，惡心嘔吐評分與治療前無明顯差異；治療后，觀察組患者疼痛評分低于對照組；提示鹽酸安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療可顯著改善患者疼痛情況，而對于疲乏和惡心嘔吐的改善與單獨(dú)應(yīng)用鹽酸安羅替尼相比并不顯著。2組患者治療后呼吸困難評分、失眠評分低于治療前，食欲喪失評分高于治療前；治療6個月后，觀察組患者的呼吸困難評分、失眠評分及食欲喪失評分顯著低于對照組；這可能是由于藥物不良反應(yīng)所導(dǎo)致，提示在治療過程中需考慮藥物控制不良反應(yīng)，做好監(jiān)測和應(yīng)對措施。此外，本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后均未出現(xiàn)影響治療進(jìn)程的嚴(yán)重不良反應(yīng)，2組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往文獻(xiàn)研究相符[20]，說明由于藥物聯(lián)合加之患者抵抗力較差，可導(dǎo)致一些藥物不良反應(yīng)，但在經(jīng)過相關(guān)干預(yù)治療以及藥物調(diào)整后患者不良反應(yīng)可得到緩解，提示二者聯(lián)合治療安全性較好。

綜上所述，鹽酸安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后MSS型結(jié)直腸癌患者，可有效改善患者生命質(zhì)量，緩解臨床癥狀，且不良反應(yīng)可控。