王木源 李小科 劉蕊潔 楊先照 葉永安△

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 (北京，100700) 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院

腹水是肝硬化常見的并發(fā)癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝硬化的常見病因有病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、遺傳代謝性肝病、非酒精性脂肪性肝病、血吸蟲病等，乙型肝炎病毒感染為我國肝硬化最常見的病因。肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水，預(yù)后不佳，1年病死率約15%，5年病死率為44%～85%[1]。肝硬化腹水屬于中醫(yī)“鼓脹”范疇。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為肝失疏泄、脾失健運、腎失氣化是形成鼓脹的關(guān)鍵病機(jī)[2,3]。中醫(yī)藥治療對于促進(jìn)腹水消退、預(yù)防腹水復(fù)發(fā)等方面具有重要作用，且在難治性腹水的治療中具有一定的價值[4]。本研究通過對文獻(xiàn)中診治肝硬化腹水的組方用藥進(jìn)行統(tǒng)計，提取治療乙型肝炎肝硬化腹水的用藥規(guī)律，并與其他未明確提及病因所致肝硬化腹水的組方用藥進(jìn)行比較，對用藥頻率特征進(jìn)行分析，以期為該病的臨證治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索1963年1月1日至2021年1月1日中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang Data)、維普網(wǎng)(VIP)中已發(fā)表的關(guān)于肝硬化腹水的中醫(yī)文獻(xiàn)作為中文文獻(xiàn)來源；英文文獻(xiàn)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。中文數(shù)據(jù)庫以“肝硬化”AND“中醫(yī)藥”(OR“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”)或“腹水”(OR“鼓脹”O(jiān)R“臌脹”)AND“中醫(yī)藥”(OR“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”)為檢索詞進(jìn)行主題詞檢索，英文數(shù)據(jù)庫以“hepatic”(OR“l(fā)iver”)AND“cirrhosis”AND“Chinese Medicine”或“ascites”AND“Chinese Medicine”為檢索詞進(jìn)行主題詞檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)、辨證分型，參照2017年《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識意見》[2]；②文獻(xiàn)中明確中醫(yī)辨證分型；③文獻(xiàn)提供具體中藥組成；④給藥方式為口服中藥治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①僅涉及理論闡述及綜述的文獻(xiàn)；②重復(fù)文獻(xiàn)或文獻(xiàn)實際內(nèi)容重復(fù)；③治療無效文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范與文獻(xiàn)分析方法 本研究參考《中華人民共和國藥典》，對中藥名稱統(tǒng)一整理及規(guī)范。計算機(jī)檢索文獻(xiàn),通過文獻(xiàn)篇名、摘要及全文閱讀相結(jié)合的方式，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選、判定。應(yīng)用Epidata 3.1軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行信息采集。所有文獻(xiàn)的檢索、數(shù)據(jù)的采集、錄入、標(biāo)準(zhǔn)化過程均由雙人獨立、交叉核對。統(tǒng)計采用Excel 2007進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總及頻數(shù)分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 按照檢索條件進(jìn)行檢索，共獲得文獻(xiàn)8 381篇，依納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終獲得119篇文獻(xiàn)，納入中藥復(fù)方126個。其中明確肝硬化腹水病因為乙型肝炎病毒感染文獻(xiàn)42篇，含中藥復(fù)方43個，占所有中藥復(fù)方的34.12%。

2.2 復(fù)方中藥物頻數(shù)情況 對納入文獻(xiàn)126個中藥復(fù)方中的中藥進(jìn)行統(tǒng)計，共使用中藥117味。明確乙型肝炎病毒感染為病因的肝硬化腹水使用組方為43個，未明確提及病因的肝硬化腹水使用組方為83個，高頻藥物使用情況(前10味)見表1。

表1 中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的高頻藥物(前10味)

2.3 中醫(yī)藥治療肝硬化腹水藥物功效分類情況 所納入研究的明確為乙型肝炎肝硬化腹水的藥物按功效可分為17類，前10類分別為補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、理氣藥、解表藥、止血藥、消食藥、收澀藥、化痰止咳平喘藥，累計頻率占比可達(dá)90.94%，其中排名前5類藥物累計頻率為72.82%，見表2。未明確提及病因的肝硬化腹水使用組方中藥物按功效可分為17類，前10類分別為利水滲濕藥、補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、理氣藥、解表藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、消食藥、化濕藥、溫里藥，累計頻率可達(dá)92.63%，其中排名前5類藥物累計頻率為76.18%，見表2。

表2 中醫(yī)藥治療肝硬化腹水藥物功效分布(前10類)

2.4 中醫(yī)藥治療肝硬化腹水證型分布情況 所納入研究的126個中藥復(fù)方明確乙型肝炎病毒感染為病因和未明確病因的肝硬化腹水證型分布見表3。

表3 中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的證型分布

3 討論

肝硬化腹水屬于“鼓脹”范疇，各家針對鼓脹的不同臨床表現(xiàn)提出有氣、水、蟲、血等病因，現(xiàn)代學(xué)者普遍認(rèn)為氣滯、血瘀、水停是形成鼓脹的基本病理因素[2]。肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識意見(2017)[3]強(qiáng)調(diào)應(yīng)重視病因治療如抗病毒、戒酒、糾正代謝紊亂或自身免疫紊亂等。但病因治療僅能夠延緩疾病的進(jìn)一步發(fā)展，無法有效逆轉(zhuǎn)現(xiàn)存的肝臟病理狀態(tài)，因此對于腹水的有效控制是不可回避的直接需求。目前西醫(yī)對于腹腔積液的內(nèi)科處理措施包括利尿、糾正滲透壓以及腹腔穿刺放液等，但存在藥物依賴、復(fù)發(fā)率高、長期應(yīng)用的安全風(fēng)險以及利尿劑抵抗等諸多臨床問題[5]。中醫(yī)藥治療對于改善癥狀、利尿劑抵抗等方面具有一定的優(yōu)勢[6]。但中醫(yī)治療存在辨證實踐的復(fù)雜性，加之該病病因多樣、病機(jī)復(fù)雜、患者癥狀及耐受程度不一，臨床常難以決策其治療重點。乙型肝炎是我國肝硬化發(fā)生的主要病因[7]，我國古代文獻(xiàn)無此稱謂，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及發(fā)病特點，乙型肝炎屬于“脅痛”“黃疸”等范疇。隨著診斷的精細(xì)化和中西醫(yī)聯(lián)合診療理念的普及，對于乙型肝炎病毒感染這一重要病因的理解也促使中醫(yī)藥治療發(fā)展出了具有針對該病病因的認(rèn)識[8]。因此，針對病因總結(jié)出治療乙型肝炎肝硬化腹水的用藥規(guī)律具有臨床實踐意義。

本研究結(jié)果顯示，在治療該病的證型分布中，脾虛水停證(37.2%)占比最大，其次是濕熱水停證(16.3%)，脾腎陽虛水停證最少，前二者均高于未明確提及病因的肝硬化腹水證型分布中各自的頻數(shù)分布，體現(xiàn)出病因為乙型肝炎病毒感染的肝硬化腹水的證型特征。因該病人群以乙型肝炎病毒感染為因，濕熱之邪侵體日久，蘊(yùn)于中焦內(nèi)傷肝脾，致土壅木郁，脾傷氣虛、肝傷氣滯，肝脾兩傷，脾失健運，濕濁停滯聚于腹中而成鼓脹。葉永安等[9]通過納入81篇文獻(xiàn)，涉及乙型肝炎肝硬化患者11 912例，對其中2 942例肝硬化失代償期患者進(jìn)行證候分布?xì)w納，認(rèn)為失代償期病位以脾、肝為主，病性以濕、虛、瘀、滯、熱為主，與本研究結(jié)論一致。

在中醫(yī)藥治療乙型肝炎肝硬化腹水中，出現(xiàn)頻率最高的前10味藥為黃芪、茯苓、白術(shù)、丹參、豬苓、澤瀉、大腹皮、赤芍、鱉甲、車前子，具有健脾、益氣、活血、滲濕、行氣、清熱、利水等功效。研究表明，白術(shù)能改善肝臟缺血再灌注損傷和過氧化損傷[10]，黃芪具有抗肝纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等多種藥理作用[11]，茯苓具有保肝與改善肝纖維化的作用[12]。值得注意的是，與未明確提及病因肝硬化腹水相比較，具有清熱、解毒功效的藥物(丹參、赤芍、茵陳、苦參等)占比相對較高(23.36%vs15.38%)。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，在治療乙型肝炎肝硬化腹水的有效復(fù)方中，補(bǔ)虛藥和利水滲濕藥占比最大，其次是活血化瘀藥、清熱藥、理氣藥、解表藥、止血藥、消食藥、收澀藥、化痰止咳平喘藥。據(jù)此可以看出中醫(yī)藥治療本病著重使用補(bǔ)虛藥和利水滲濕藥，補(bǔ)虛藥中補(bǔ)氣藥(57.7%)、補(bǔ)陰藥(24.6%)所占比例較大，是為注重補(bǔ)正之虛、緩濕熱之弊及治標(biāo)之急；而治療藥物又多見活血化瘀通絡(luò)、清熱涼血解毒、健脾益氣消積、疏肝理氣化痰、開宣肺氣利水、養(yǎng)陰收澀止血等功效，可認(rèn)為本病病因病機(jī)以濕熱之邪稽留人體為因，以氣虛為主，以水停為著，同時濕、熱、瘀、滯、痰等漸生再相結(jié)合。這與“本虛標(biāo)實”為基本特征，鼓脹常氣、血、水、毒互結(jié)等結(jié)論相符[2]。另外，在該病使用清熱藥的頻數(shù)分布明顯高于未明確提及病因的肝硬化腹水(9.93%vs4.21%)，可認(rèn)為在以乙型肝炎病毒感染為病因的肝硬化腹水治療中，針對病因使用中藥治療是存在一定意義的，臨證時需得到進(jìn)一步認(rèn)識。葉永安等[13]對1 003例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行證候調(diào)查，認(rèn)為其核心病機(jī)是肝郁脾虛、肝膽濕熱。李瓊等[14]認(rèn)為，病毒性肝硬化失代償期是因毒致瘀，因虛致瘀，虛、瘀互結(jié)的惡性循環(huán)的表現(xiàn)。筆者所在團(tuán)隊主持的國家科技重大專項“十一五”及“十二五”開展的全國多中心隨機(jī)對照研究表明，中藥復(fù)方(中藥調(diào)肝健脾解毒方、調(diào)肝健脾和血方、調(diào)肝解毒化濕方)分階段聯(lián)合核苷(酸)類似物(NAs)后，可較NAs單藥治療顯著提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率10%以上[15, 16]，上述該方均含有一定比例的清熱解毒類藥物。而在獲得的具有清熱、解毒等功效藥物中，常用的包括茵陳、苦參、虎杖等，現(xiàn)代研究已證實如茵陳提取物、苦參堿、虎杖提取物槲皮素、原兒茶酸等具有抑制HBsAg、HBeAg的分泌及HBV DNA的復(fù)制、影響HBV轉(zhuǎn)錄、抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性、與抗病毒藥物聯(lián)合使用時得到增強(qiáng)[17-20]。由此可見，對于乙型肝炎肝硬化腹水的治療，在辨證施治的同時需要兼顧病因應(yīng)用具有清熱解毒功效的中藥更有益于提高療效。

綜上，肝硬化腹水病機(jī)復(fù)雜，既有本體氣、血、陰、陽、正氣的虧損，又有濕、熱、郁、疫毒、痰濁、瘀血、水飲等實邪的存在，對病因的中醫(yī)藥治療需得到進(jìn)一步的認(rèn)識。結(jié)果顯示乙型肝炎肝硬化腹水其病機(jī)以氣虛水停最為顯著，以濕熱之邪稽留人體為因而致的脾虛水停證、濕熱水停證多見，相較治療未明確提及病因肝硬化腹水，清熱解毒的藥物占比更多。具體中醫(yī)藥治法上以益氣健脾、利水滲濕為基礎(chǔ)，以清熱解毒針對病因治療，再辨病機(jī)對應(yīng)施治。本研究對目前相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次整理，存在一定的偏倚，且其中部分肝硬化腹水的病因未明確提及，因此研究的結(jié)果及推論存在一定局限性，需待大規(guī)模多中心的臨床試驗加以深入研究。