惠晨陽 李曉東 盛國光 盧晨霞 肖明中 李恒飛

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院 (湖北 武漢，430065) 2.湖北省中醫(yī)院 3.湖北中醫(yī)藥研究院

我國慢性肝病患者主要以慢性乙型肝炎、肝硬化以及肝癌者居多，肝硬化和肝癌患者中，由乙型肝炎病毒感染引起的比例分別為60%和80%[1]。流行病學(xué)研究證明乙型肝炎肝硬化是肝癌的最主要病因[2]。從病毒性肝炎發(fā)展到肝硬化、肝癌是肝病領(lǐng)域非常顯著的演變過程，中醫(yī)藥在診治慢性肝病以及延緩肝病發(fā)展上具有獨(dú)特優(yōu)勢。

盛國光教授是湖北中醫(yī)名師，第5、6批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承導(dǎo)師，主張“毒痰瘀虛”理論診治慢性肝病，在長期臨床工作中，積累了諸多經(jīng)驗(yàn)；本研究整理盛國光教授的門診處方數(shù)據(jù)，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探索總結(jié)其處方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從湖北省中醫(yī)院信息管理系統(tǒng)導(dǎo)出2015年1月至2019年12月盛國光教授的門診處方數(shù)據(jù)，共3 944份。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入明確診斷為慢性乙型肝炎、慢乙肝、慢性乙型病毒性肝炎、慢性遷延性乙肝、乙肝、乙型肝炎的患者；②納入明確診斷為肝硬化、失代償期肝硬化、代償期肝硬化、肝硬變、肝炎后肝硬化、乙肝后肝硬化的患者；③納入明確診斷為肝癌、肝惡性腫瘤、肝Ca、肝細(xì)胞癌、肝Ca術(shù)后的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除僅開具西藥而無中藥處方的患者；②排除處方中僅有1味中藥的患者。

2 研究方法

2.1 中藥名規(guī)范化處理 將系統(tǒng)資料導(dǎo)出為Excel文件，并以《中藥大辭典(第二版)》為標(biāo)準(zhǔn)[3]，由兩名研究人員對處方中的中藥藥名進(jìn)行規(guī)范化處理，如“枸杞”規(guī)范為“枸杞子”，“萸肉”規(guī)范為“山茱萸”，所有規(guī)范原則保持一致。

2.2 數(shù)據(jù)挖掘與分析方法

2.2.1 頻次統(tǒng)計(jì) 利用Microsoft Excel 2019軟件，對總體用藥情況及中藥性味歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，中藥的性味歸經(jīng)數(shù)據(jù)來源于古今醫(yī)案云平臺(tái)，通過導(dǎo)入處方而獲得，古今醫(yī)案云平臺(tái)由中國中醫(yī)科學(xué)院信息研究所研發(fā)，提供方劑、中藥屬性等數(shù)據(jù)，以及關(guān)聯(lián)分析、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)等多種數(shù)據(jù)挖掘算法[4]。

2.2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 利用R語言arules函數(shù)包分析中藥共現(xiàn)頻次，將支持度設(shè)置為0.2，置信度設(shè)置為0.8，規(guī)則內(nèi)項(xiàng)目數(shù)設(shè)為2；通過支持度排序篩選高頻藥對，并導(dǎo)出頻繁項(xiàng)集至Cytoscape軟件，分別繪制高頻藥對的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖。

同樣利用R語言aruels函數(shù)包進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)分析，因醫(yī)案各自的數(shù)量不同會(huì)影響關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果的判斷，因此將慢性乙型肝炎用藥數(shù)據(jù)支持度設(shè)為0.1，置信度設(shè)為0.8，規(guī)則內(nèi)項(xiàng)目數(shù)設(shè)為2，肝硬化、肝癌用藥數(shù)據(jù)支持度設(shè)置為0.2，其余不變；根據(jù)提升度篩選核心藥對，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的提升度參數(shù)表示在含有A的條件下含有B的可能性與B本身出現(xiàn)率之比[5]，如公式(1)所示：Lift(AB)=(P(B|A))/P(B)=Confidence(AB)/P(B)(1)。該指標(biāo)在Apriori算法中用于衡量規(guī)則的可靠性，是對置信度參數(shù)的重要補(bǔ)充，如甘草通常作為使藥、輔藥，在大多數(shù)處方中均有出現(xiàn)，但經(jīng)過支持度和置信度篩選后得到的甘草與其他中藥的藥對規(guī)則大多數(shù)情況下卻毫無意義，應(yīng)予以剔除[6]，因此根據(jù)提升度進(jìn)行篩選核心藥對具有很好的可靠性。

3 結(jié)果

3.1 總體用藥情況 篩選得到盛國光教授治療慢性乙型肝炎病例共計(jì)1 250例，肝硬化504例，肝癌182例，每例均開具中藥處方，其中慢乙肝用藥共計(jì)248味，肝硬化用藥共計(jì)231味，肝癌用藥共計(jì)165味，按頻次排序展示前10味中藥，表1所示。

表1 盛國光治療慢性肝病高頻用藥概表

3.2 性味歸經(jīng) 盛國光教授治療慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌的所有用藥中，性味歸經(jīng)大致相同，藥性上基本以微寒與性平為主，其余次之(圖1)；藥味上以甘、苦、辛為主(圖2)，歸經(jīng)上以肝經(jīng)、脾經(jīng)為主，其余次之(圖3)。

圖1 盛國光治療慢性肝病藥物藥性占比分布

圖2 盛國光治療慢性肝病藥物藥味占比分布

圖3 盛國光治療慢性肝病藥物歸經(jīng)占比分布

3.3 共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò) 根據(jù)支持度排序篩選得到，盛國光教授治療慢性乙型肝炎的高頻藥對共有182項(xiàng)，肝硬化共143項(xiàng)，肝癌共120項(xiàng)，以頻次排序篩選各自前50項(xiàng)藥對，構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)；其中治療慢性乙型肝炎用藥的高頻藥對有丹參-白術(shù)(721)，丹參-茯苓(717)，白術(shù)-茯苓(687)，丹參-枸杞子(673)等(圖4)，治療肝硬化用藥的高頻藥對有甘草-茯苓(399)，甘草-白術(shù)(377)，甘草-茵陳蒿(372)等(圖5)；治療肝癌用藥的高頻藥對有甘草-茯苓(138)，甘草-薏苡仁(130)，甘草-丹參(123)等(圖6)。圖中節(jié)點(diǎn)顏色越深，代表中藥出現(xiàn)頻次越高，線條顏色越深，代表藥對共現(xiàn)頻次越高。

圖4 盛國光治療慢性乙型肝炎高頻藥對共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

圖5 盛國光治療肝硬化高頻藥對共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

圖6 盛國光治療肝癌高頻藥對共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

3.4 核心藥對 根據(jù)提升度排序篩選核心藥對，結(jié)果得到盛國光教授治療慢性乙型肝炎核心藥對共45項(xiàng)，肝硬化101項(xiàng)，肝癌111項(xiàng)，各選取前十項(xiàng)結(jié)果展示，其中治療慢性乙型肝炎用藥中的核心藥對有葉下珠-白花蛇舌草，海藻-白花蛇舌草，枳實(shí)-赤芍，海藻-茯苓等(表2)；治療肝硬化用藥中得到有神曲-雞內(nèi)金，牡蠣-鱉甲，香附-丹參，牡丹皮-赤芍，澤瀉-茵陳蒿等核心藥對(表3)；在肝癌用藥中得到八月札-神曲，鱉甲-香附，枸杞子-當(dāng)歸等核心藥對(表4)。

表2 盛國光治療慢性乙型肝炎用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析概表

表3 盛國光治療肝硬化用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析概表

表4 盛國光治療肝癌用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析概表

4 討論

盛國光教授治療慢性肝病的用藥上，總體以丹參、白術(shù)、茯苓、赤芍、茵陳蒿以及白花蛇舌草等藥居多，藥性方面，高頻藥物中以微寒之品最多，其次為性平、溫之品，藥味上，整個(gè)治療過程的用藥均以苦、甘、辛味為主，寒性可協(xié)同苦味而清熱燥濕，平性藥作用和緩而顧護(hù)脾腎之虛；肝硬化、肝癌以甘味藥占比最多，相比之下，慢性乙型肝炎則在苦味之品上占比更多，盛師認(rèn)為病毒性肝炎從毒痰瘀虛論治，更多的是體現(xiàn)在“毒”上，方藥大多選擇苦寒泄燥之品，如白花蛇舌草，葉下珠，茵陳等，而肝硬化肝癌則主要體現(xiàn)在“痰”，“瘀”，“虛”，特別是到了肝癌階段，更多的是以扶正化瘀入手，在補(bǔ)助正氣的同時(shí)，兼顧其痰凝血瘀之證，施以祛痰散結(jié)，活血化瘀，如黃芪、白術(shù)等扶正之品配以赤芍，丹參，牡丹皮、鱉甲等化瘀的藥物；辛味“能散能行”，具有發(fā)散、行氣、活血之用，在活血化瘀的同時(shí)配以香附、八月札等疏肝解郁，理氣通絡(luò)之品氣血同調(diào)，同時(shí)也能很好地解除患者肝區(qū)不適等典型癥狀，諸藥性味合參、多法同用以達(dá)標(biāo)本兼治的目的。

藥物歸經(jīng)總體上以肝、脾兩經(jīng)為主，如《金匱要略》言：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，肝氣的舒暢條達(dá)可助脾之運(yùn)化，同時(shí)肝之疏泄也有賴于脾氣輸散精微，又如《素問·寶命全形論》所云：“土得木而達(dá)之”，肝氣條達(dá)、脾胃運(yùn)化，氣血津液、水谷精微升降如常，則痰瘀無從化生。盛教授辨治慢性肝病注重中醫(yī)整體觀，注重顧護(hù)脾胃、兼調(diào)肺腎。按階段劃分可以看出，在慢性乙型肝炎階段則更注重肝脾二經(jīng)，此時(shí)病情相對尚輕，雖發(fā)病但未過多遷延到其他臟腑，病位主要在肝，因此常用丹參配伍白術(shù)、茯苓、枸杞子等藥肝脾同治；肝硬化肝癌階段，用藥上則更加關(guān)注各個(gè)臟腑之間的虛實(shí)平衡，整體把控；盛教授在治療肝癌的用藥中，屬肝經(jīng)的占比最高，緣此時(shí)人體正氣已虛損不已，邪氣壅盛，痰凝毒瘀，雖扶正不可或缺，但若非加用專治肝經(jīng)之藥，則邪壅不去，正氣而無以得復(fù)。由此可窺得盛師遣方調(diào)藥精髓之一二。

核心藥對分析的結(jié)果可以看到，慢性乙型肝炎用藥中的核心藥對主要是白花蛇舌草、葉下珠，白花蛇舌草、海藻等，此系海珠益肝膠囊的組方藥物，海珠益肝膠囊由海藻、葉下珠、白花蛇舌草、莪術(shù)等藥物組成，是湖北省中醫(yī)院肝病研究所研制的院內(nèi)制劑，國家“九五”攻關(guān)課題“海珠益肝膠囊治療慢乙肝的研究”，結(jié)果表明，海珠益肝膠囊治療慢性乙型肝炎有明顯的療效[7]，白花蛇舌草、葉下珠、海藻等藥相伍，共奏清熱解毒、活血化濕之效；盛國光教授治療肝硬化的核心藥對有如香附-丹參，牡丹皮-赤芍等，均具有明顯的行氣活血化瘀的配伍意義，盛師診療肝硬化注重從“痰”、“瘀”論治，痰既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，緣中焦失運(yùn)，水濕停聚而成痰，因此盛師也常配有神曲、雞內(nèi)金等消食健脾之藥，使中焦得運(yùn)，痰濕邪氣也得以消散；牡蠣、鱉甲則是專用于治療脅下積塊，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，以鱉甲為主的中藥組合具有較好的抗肝纖維化效果[8]，鱉甲與牡蠣相伍再與白術(shù)、茯苓、枸杞子等相配，同時(shí)又能兼顧患者的久病體虛，不耐攻伐，具有扶正之效，正如《醫(yī)宗必讀·積聚》所言：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞”。在肝癌患者的用藥上，盛教授常配伍藤梨根-白花蛇舌草，八月札-雞內(nèi)金等藥對，藤梨根味淡、微澀，功效清熱利濕，解毒消腫，在宏觀上可“毒”、“痰”、“瘀”同治，在微觀上可改善痰飲微環(huán)境，進(jìn)而可以發(fā)揮抗腫瘤的作用[9]。八月札醇提物則對H22細(xì)胞移植瘤重量有明顯減輕效果，以此起到抑制腫瘤組織生長的作用[10]。黃芪、當(dāng)歸、靈芝等藥的使用則是注重從“虛”論治，調(diào)補(bǔ)臟腑氣血陰陽。

從“毒”到“痰”、“瘀”、“虛”是疾病的進(jìn)展過程，中醫(yī)所言“毒”，有內(nèi)外之分，乙型肝炎病毒具有傳染性，兼有六淫之邪過盛與疫毒的特點(diǎn)，當(dāng)屬外毒；外感疫毒久蘊(yùn)人體，使得肝失疏泄，氣行不暢，乃致精血津液郁滯，日久痰濁瘀血互結(jié)，積聚乃成。人體受邪后發(fā)病與否，與其正氣密切相關(guān)，正如《內(nèi)經(jīng)》所言:“正氣存內(nèi)，邪不可干”，慢性肝病患者病程長，毒邪痰濁瘀血又極易耗傷人之正氣，致氣血陰陽俱損，同時(shí)正氣愈衰，邪氣則愈盛，日久而見肝掌、蜘蛛痣、肌膚甲錯(cuò)、面色黧黑、肝脾腫大等不同程度的痰瘀互結(jié)之癥。若正氣久虛，肝腎不足，氣化失司，輸布失權(quán)，則見肝硬化肝癌后期的腹水、下肢水腫等癥?？梢钥吹绞饨淌谠谡麄€(gè)慢性肝病的治療過程中，始終都基于“毒痰瘀虛”理論基礎(chǔ)，在各個(gè)階段的用藥皆有規(guī)律，不單著眼于某一疾病，而是立足于整體觀，辨證施治。

本研究基于真實(shí)世界的醫(yī)療記錄進(jìn)行分析，研究結(jié)果相對切合真實(shí)情況[11]，經(jīng)盛國光教授本人確認(rèn)，所挖掘出的用藥規(guī)律得到了肯定，下一步將結(jié)合藥物劑量、處方藥物的配伍關(guān)系關(guān)系如君臣佐使來深入探討，并利用舌脈、癥候、辨證分型等內(nèi)容與中藥處方的關(guān)系，開展更有價(jià)值的研究，以期更好地服務(wù)臨床。