袁 維 孫克偉△ 陳 斌 朱文芳 銀思涵

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳染科 (湖南 長沙，410007) 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)國內(nèi)一流建設(shè)學(xué)科

肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，5年總體生存率約18%[1]；中國每年新發(fā)病例占全球55%，5年生存率約10%[2]。近年來，隨著手術(shù)切除、經(jīng)皮消融術(shù)、肝移植及靶向治療的應(yīng)用，肝癌患者總體生存率有所改善，但療效仍不理想。本研究通過回顧性分析2015年1月1日至2020年1月1日湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院病例中診斷為中晚期原發(fā)性肝癌且在院內(nèi)死亡的患者的臨床資料，分析患者生存時(shí)間及其主要影響因素，探討影響中晚期原發(fā)性肝癌住院患者死亡的危險(xiǎn)因素，以期為原發(fā)性肝癌的診治提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2020年1月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科住院病例，診斷為中晚期原發(fā)性肝癌院內(nèi)死亡的患者的臨床資料。所有病例臨床診斷均符合2019年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[2]。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：2015年1月1日至2020年1月1日期間，入院前后診斷為中晚期原發(fā)性肝癌的死亡患者。經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查確診，且相關(guān)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):臨床資料不完整或住院時(shí)間不足24 h。

1.3 研究方法 回顧性查閱患者病歷，記錄患者的年齡、性別、確診時(shí)間、死亡時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、飲酒史、AFP、肝硬化、腫瘤治療情況、門脈癌栓、腫塊大小、巴塞羅那肝癌分期(BCLC分期)、MELD評(píng)分、ECOG評(píng)分、Child-Pugh評(píng)分、臨床癥狀等指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo) ①中晚期原發(fā)性肝癌：確診肝癌時(shí)BCLC分期為B、C、D期的原發(fā)性肝癌患者。②生存時(shí)間：首次確診肝癌至死亡的生存時(shí)間(單位：月)。③飲酒史：飲酒時(shí)間≥5年，且折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d[4]。④肝硬化情況及肝硬化病因。⑤根據(jù)影像學(xué)檢查資料記錄腫塊大小，轉(zhuǎn)移情況及門脈癌栓情況。⑥AFP：化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)AFP濃度。⑦根據(jù)肝腎功能、凝血功能計(jì)算MELD評(píng)分及Child-Pugh評(píng)分。⑧治療方式：確診肝癌后，內(nèi)科治療或內(nèi)科治療聯(lián)合其他治療，如：手術(shù)切除術(shù)、TACE、消融治療、放化療、分子靶向治療等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 以確診肝癌時(shí)間為起點(diǎn)，死亡時(shí)間為終點(diǎn)計(jì)算生存期。采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存時(shí)間，并對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行生存時(shí)間的單因素分析，Log-Rank檢驗(yàn)比較各亞組生存時(shí)間之間差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，最后用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)預(yù)后相關(guān)的多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 56例中晚期原發(fā)性肝癌死亡患者年齡為27～82歲，平均年齡59.9歲。其中32例患者有慢性乙型病毒性肝炎感染病史，50例患者有肝硬化病史。56例患者中，其中男性41例(73.2%)，女性15例(26.8%)，男女比為2.73∶1。所有患者BCLC分期均為C期或D期，C期5例(8.9%)，D期51例(91.1%)。(57.1%)有慢性乙型病毒性肝炎感染病史，ECOG評(píng)分2分患者1例(1.8%)，3分患者4例(7.1%)，4分患者51例(91.1%)。見表1。

表1 56例中晚期原發(fā)性肝癌死亡患者的一般資料

2.2 癥狀分析 56例患者死亡前常見的臨床癥狀依次為：腹脹[41例(73.2%)]，乏力[36例(64.3%)]，納差[27例(48.2%)]，身目黃染[24例(42.9%)]，腹痛[20例(35.7%)]，嘔血、便血或黑便[10例(17.9%)]，惡心厭油及雙下肢水腫各7例(12.5%)，其他癥狀包括進(jìn)行性消瘦、惡病質(zhì)、意識(shí)障礙、言語欠清、呃逆、胸悶氣促、腹瀉等。

2.3 感染及并發(fā)癥情況分析 56例患者中51例發(fā)生感染，其中19例患者為1種部位感染，11例患者為2種部位的感染，21例患者發(fā)生3種及以上部位感染，感染部位主要為腹腔、腸道、膽道、肺部、血液系統(tǒng)及泌尿系。本研究中所有患者均出現(xiàn)并發(fā)癥，其中3例患者(5.4%)出現(xiàn)1種并發(fā)癥，6例患者(10.7%)出現(xiàn)2種并發(fā)癥，47例患者(83.9%)出現(xiàn)3種以上并發(fā)癥。并發(fā)癥主要為肝腎綜合征、肝性腦病、消化道出血、感染性休克、失血性休克、胰腺炎、多臟器功能衰竭等。

2.4 死亡原因分析 多數(shù)患者同時(shí)存在2種或2種以上死亡原因，其中最常見的原因依次為：多臟器功能衰竭[29例(51.8%)]，消化道出血并失血性休克[13例(23.2%)]，腫塊破裂出血并失血性休克[6例(10.7%)]，肺栓塞[4例(7.1%)]，感染性休克[2例(3.6%)]，呼吸衰竭[2例(3.6%)]。

2.5 轉(zhuǎn)移、門脈癌栓及治療情況 56例患者中54例存在轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移部位包括肝、肺、腹腔淋巴結(jié)、骨、腎、腎上腺、胸腰椎、膈肌、腸道等，其中發(fā)生率最高為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[54例(96.4%)]。其次腹腔轉(zhuǎn)移[24例(42.9%)]，肺轉(zhuǎn)移[18例(32.1%)]，腎轉(zhuǎn)移[3例(5.4%)]，骨轉(zhuǎn)移[3例(5.4%)]，右心轉(zhuǎn)移[2例(3.6%)]，胸腰椎轉(zhuǎn)移[1例(1.8%)]，腸道轉(zhuǎn)移[1例(1.8%)]，膈肌轉(zhuǎn)移[1例(1.8%)]，腎上腺轉(zhuǎn)移[1例(1.8%)]。11例患者出現(xiàn)門脈癌栓形成，右心房癌栓[4例(7.1%)]，下腔靜脈癌栓[4例(7.1%)]，腸系膜血栓、肺動(dòng)脈及脾動(dòng)脈血栓各[1例(1.8%)]。56例患者中28例(50%)僅使用內(nèi)科治療(護(hù)肝降酶、退黃、脫水降顱內(nèi)壓、利尿、營養(yǎng)支持、止痛、止血、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療)，28例患者(50%)接受姑息治療(內(nèi)科+介入治療15例，內(nèi)科+介入+靶向治療5例；內(nèi)科+靶向2例，內(nèi)科+外科手術(shù)2例；內(nèi)科+外科+介入2例；內(nèi)科+放療1例；內(nèi)科+外科+放化療+靶向治療1例)。

2.6 生存時(shí)間、生存曲線情況 56例患者的總生存期為0.7～46個(gè)月，中位生存期為7.7個(gè)月，生存曲線見圖1。單因素分析顯示性別、年齡、乙型肝炎病毒(HBV)感染、BCLC分期、AFP、腫瘤大小、Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分均與預(yù)后無關(guān)(P>0.05)，而門脈癌栓和治療方式與預(yù)后有關(guān)(P<0.05)(圖1，表2)；將單因素分析有意義的指標(biāo)納入回歸分析，Cox多因素分析結(jié)果顯示，門脈癌栓及腫瘤治療方式是預(yù)后的獨(dú)立因素(表3)。

表2 中晚期肝癌患者各項(xiàng)指標(biāo)的K-M分析

表3 影響生存時(shí)間的多因素cox回歸分析

圖1 56例中晚期原發(fā)性肝癌患者的生存曲線

3 討論

原發(fā)性肝癌是全球第二大癌癥相關(guān)死亡原因，原發(fā)性肝癌死亡率在中國位居第二，我國肝癌的發(fā)病率和死亡率占全世界新發(fā)病例和死亡的50%以上[5,6]。肝癌發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及多基因突變、一系列分子事件的動(dòng)態(tài)變化，如信號(hào)通路活化、炎性細(xì)胞聚集、炎性因子過表達(dá)及氧化應(yīng)激等[7]。Ahmed M等[8]在2007年就提出肝癌的發(fā)生存在“肝炎-肝纖維化/肝硬化-肝癌”的序列演進(jìn)規(guī)律。90%的原發(fā)性肝癌為肝細(xì)胞癌(HCC)，約85%以上的肝癌在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生[9]。本研究中，50例肝癌(89.3%)的患者存在肝硬化基礎(chǔ)，與研究報(bào)道一致。

肝損傷因素如肝炎病毒感染、酒精和黃曲霉素?cái)z入、遺傳代謝性疾病、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、膽汁淤積等引起肝細(xì)胞損傷，炎癥細(xì)胞浸潤和廣泛的組織重塑、血管結(jié)構(gòu)紊亂和組織缺氧，最終導(dǎo)致進(jìn)行性肝纖維化、肝硬化或肝癌[10]。其中肝癌的發(fā)生與HBV的感染密切相關(guān)，可能為引起肝癌的首要原因[11]。

據(jù)估計(jì)，中國約59.3%的肝癌是由HBV感染引起的[6]，新生兒接種乙肝疫苗也被證實(shí)可以有效預(yù)防HBV相關(guān)肝癌發(fā)生[12]。且目前大部分研究證實(shí)，規(guī)范抗病毒治療不僅可降低HBV感染人群肝癌的發(fā)生率，而且在肝癌診治過程中規(guī)范化抗病毒治療可降低肝癌復(fù)發(fā)率及該類患者死亡率[13,14]。因此積極預(yù)防HBV感染，加強(qiáng)對(duì)HBV感染患者的管理，能有效降低肝癌的發(fā)生。本研究中，57.1%(32/56)的患者有HBV感染病史，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致，而本研究發(fā)現(xiàn)HBV感染并非為影響肝癌預(yù)后的獨(dú)立因素，可能與研究病例數(shù)目偏少相關(guān)。

男性患者肝癌的發(fā)病率和死亡率均高于女性，GLOBOCAN 2012估計(jì)2012年世界男女肝癌死亡人數(shù)比為2.33[15]。據(jù)估計(jì)，我國每年肝癌新發(fā)病例約36.48萬例(男26.89萬例，女9.59萬例)，男女比例為2.8∶1；2014年我國約有31.88萬人死于肝癌，其中男性23.35萬人，女性8.53萬人，男女比例為2.74∶1[6]。本研究56例死亡患者中，男性患者41例，女性患者15例，男女比例為2.73∶1，與研究結(jié)果類似，男性發(fā)病率高于女性原因可能為男性患者HBV感染率高于女性，男性患者遺傳易感性更高以及男性患者更有機(jī)會(huì)接觸各種導(dǎo)致肝癌發(fā)生的環(huán)境因素相關(guān)，如吸煙、飲酒，接觸毒物等相關(guān)。

肝癌的發(fā)病年齡以中老年男性患者最為多見，GLOBOCAN 2012資料顯示，2012年世界和中國肝癌發(fā)病和死亡均在40歲左右開始上升，65歲最有迅速上升，75歲達(dá)到高峰[15]；《五大洲癌癥發(fā)病》第10卷[16]和2010年全國腫瘤登記資料[17]顯示我國肝癌年齡發(fā)病和死亡30歲前較低，30歲后快速上升，80歲或85+組達(dá)到高峰[15]。本研究56例患者中男性患者41例，女性患者15例，平均年齡59.8歲，死亡在40歲左右開始上升，75歲左右達(dá)到高峰，39例患者年齡在40～70歲之間，占69.6%，與報(bào)道一致。

腹脹是肝癌終末期患者最常見的臨床表現(xiàn)之一。目前認(rèn)為最常見的原因?yàn)椋褐型砥诨颊咄ǔ３霈F(xiàn)大量腹腔積液，其次為巨塊型肝癌壓迫所致腹脹，其他原因還有肝功能障礙所致胃腸功能障礙；乏力、納差由進(jìn)食少、腫瘤消耗及內(nèi)環(huán)境紊亂等原因引起。終末期肝癌患者通常合并重度肝功能損傷，因而通常都出現(xiàn)身目黃染，腹痛也為中晚期肝癌患者常見癥狀，腹痛可能與以下原因相關(guān)：腫瘤直接導(dǎo)致的疼痛，主要為腫瘤生長過程重腫瘤組織直接侵犯或浸潤或壓迫局部臟器或組織；其次為腫瘤治療導(dǎo)致的疼痛；合并其他內(nèi)科疾病造成的疼痛。如若患者突發(fā)劇烈疼痛，則需要警惕腫瘤破裂。需要特別注意的是，如患者突發(fā)急性劇烈疼痛應(yīng)高度警惕肝臟腫瘤破裂。本研究中56例患者，肝功能Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)的患者8例(14.3%)，C級(jí)患者48例(85.7%)；41例(69.7%)患者出現(xiàn)腹脹，36例(51.5%)患者出現(xiàn)乏力，27例患者出現(xiàn)納差，24例患者出現(xiàn)身目黃染，20例患者出現(xiàn)腹痛，10例患者出現(xiàn)消化道出血，其他癥狀還有惡心厭油、雙下肢水腫、進(jìn)行性消瘦、惡病質(zhì)、意識(shí)障礙、言語欠清、呃逆、胸悶氣促、腹瀉等。

中晚期肝癌患者，大多存在肝炎或肝硬化病史, 存在不同程度的肝功能損傷, 免疫力極其低下, 增加感染及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率, 嚴(yán)重影響患者的治療及預(yù)后[18]。研究報(bào)道肝癌患者發(fā)生感染相關(guān)并發(fā)癥與患者發(fā)病年齡、乙型肝炎及肝癌病程、腫瘤直徑、門靜脈癌栓、HBV DNA及AFP水平、肝功能等危險(xiǎn)因素有關(guān)[19,20]。本研究中56例中晚期肝癌患者中，55例患者ECOG評(píng)分大于2分，抵抗力均極其低下，51例患者發(fā)生感染，其中19例患者為1種部位感染，11例患者為2種部位的感染，21例患者發(fā)生3種及以上部位感染，感染部位主要為腹腔感染，腸道感染，膽道感染，肺部感染，血流感染及泌尿系感染。

明確中晚期肝癌患者的死亡原因并采取相應(yīng)的防治措施，能延長患者的生存時(shí)間并提高晚期肝癌患者的生活質(zhì)量。本研究中多數(shù)患者同時(shí)存在2種或2種以上死亡原因，其中最常見的原因依次為：多臟器功能衰竭29例，消化道出血并失血性休克13例，腫塊破裂出血并失血性休克6例，肺栓塞4例，感染性休克2例，呼吸衰竭2例。本研究中所有患者均出現(xiàn)并發(fā)癥，其中3例患者出現(xiàn)1種并發(fā)癥，6例患者出現(xiàn)2種并發(fā)癥，47例患者出現(xiàn)3種以上并發(fā)癥。并發(fā)癥主要為肝腎綜合征、肝性腦病、消化道出血、感染性休克、失血性休克、胰腺炎、多臟器功能衰竭等。因此對(duì)于中晚期肝癌患者，要注意積極治療原發(fā)病，積極防治肝硬化門脈高壓及預(yù)防肝硬化并發(fā)癥尤其重點(diǎn)防治消化道出血及肝癌破裂出血，以降低患者死亡率。

10%～60%的無法切除的肝癌患者合并門靜脈腫瘤血栓形成[21]。PVTT導(dǎo)致肝內(nèi)或肝門系統(tǒng)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移導(dǎo)致肝功能不全和門脈高壓，導(dǎo)致腹水形成、靜脈曲張破裂、肝性腦病和/或死亡[22]。PVTT是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，為中晚期肝癌的標(biāo)志，與不良預(yù)后相關(guān)[23]。本研究發(fā)現(xiàn)11例患者出現(xiàn)門脈癌栓形成，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)門脈癌栓是中晚期原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

原發(fā)性肝癌患者的局部治療主要有手術(shù)治療，介入治療，放化療及靶向治療，本研究56例患者中，28例僅使用內(nèi)科治療，28例接受局部治療。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)治療方式是中晚期原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。因此，早期診斷及治療肝癌，能極大程度上改善原發(fā)性肝癌患者的預(yù)后。

綜上，臨床醫(yī)生應(yīng)提高原發(fā)性肝癌的早期診斷率，盡可能采取多種綜合治療方式治療早中期肝癌；對(duì)晚期原發(fā)性肝癌患者以對(duì)癥支持治療為主，積極治療其并發(fā)癥，盡可能延長患者的生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。由于影響中晚期原發(fā)性肝癌住院患者死亡的危險(xiǎn)較多，且因本研究為回顧性分析，入選病例僅為住院患者，樣本量小、因此無法避免地對(duì)結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析造成影響，對(duì)臨床的指導(dǎo)意義有限。在后續(xù)工作中，將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，以其進(jìn)一步為提高原發(fā)性肝癌的合理診治提供參考。