張莉莉 陳 豪 李成行 馮丹丹 李月翠△

1.永康市第一人民醫(yī)院感染科 (浙江 永康，321300) 2.永康市第一人民醫(yī)院中醫(yī)科

腹水是肝硬化患者進(jìn)入失代償期的主要特征之一，可引發(fā)肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥，甚至死亡[1]。緩解患者癥狀，提高患者治療有效率是治療該病的重要臨床目標(biāo)。護(hù)肝、利尿、輸注白蛋白、糾正電解質(zhì)紊亂等是當(dāng)前相關(guān)指南推薦的常用方法，但仍有部分患者因病情復(fù)雜性與難治性療效不佳[2]。中醫(yī)治療肝硬化腹水具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，根據(jù)病證特點(diǎn)將其歸為“鼓脹”范疇，常表現(xiàn)為肝脾腎功能失調(diào)，氣滯、血瘀、水停于腹中所致[3]?；跉鉁?、脾虛失運(yùn)特點(diǎn)，本研究觀察自擬健脾活血利水方對(duì)脾虛水停證乙型肝炎肝硬化腹水患者臨床療效及T淋巴細(xì)胞亞群的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選取2018年6月至2019年12月我院感染性肝病科就診且診斷為肝硬化腹水患者，入院時(shí)記錄患者性別、年齡、病程、腹水程度等。本研究經(jīng)過(guò)永康市第一人民醫(yī)院臨床課題醫(yī)學(xué)倫理審查且批準(zhǔn)(No.Ykyy2018-11)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肝硬化西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4]；②符合《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》中脾虛水停證診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]；③患者年齡25～75周歲；④近一個(gè)月內(nèi)未使用提高免疫功能藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的心、腦血管、腎、肺、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病者；②存在肝外的其他臟器引起腹水疾病的患者；③妊娠及哺乳者；④對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏者。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) 剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未按時(shí)服藥或未完成完整檢查者；②使用其他治療而影響結(jié)果評(píng)估者；③病情惡化或出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)終止研究者。

1.4 治療方法 依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)患者分兩組，對(duì)照組患者予恩替卡韋分散片(蘇州東瑞制藥有限公司，0.5 mg/片，批號(hào)：18061711、160517104)0.5 mg，qd，口服；復(fù)方甘草酸苷注射液(衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)有限公司，20 mg/支，批號(hào)：01078A、00698A)60 mg，qd，靜脈滴入；螺內(nèi)酯(杭州民生藥業(yè)集團(tuán)公司，20 mg/片，批號(hào)：T18N023、T19B013)20 mg，tid，口服；呋塞米(上海朝暉藥業(yè)有限公司，20 mg/片，批號(hào)：1816N07、1907N15)20 mg，qd，口服；血清白蛋白低于25 g/L時(shí)，靜脈滴注人血白蛋白(奧克特琺瑪藥劑生產(chǎn)有限公司，10 g/瓶，M805A6661、M846E6661)，qd，靜脈滴入。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用自擬方健脾活血利水方免煎顆粒劑(中藥顆粒均由廣州一方制藥有限公司生產(chǎn))，藥方組成為：三七1 g，茯苓、澤瀉、豬苓各10 g，白芍、黃芪、大腹皮、車前子、牛膝各20 g，口服，2次/d，每次1袋。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。主癥評(píng)估腹大脹滿，乏力，食欲不振，量化評(píng)分按照無(wú)(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)計(jì)算；次癥評(píng)估面色萎黃，顏面、下肢浮腫，小便短少，大便溏薄，量化評(píng)分按照無(wú)(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)；癥侯總積分為上述癥候量化積分之和。

1.5.2 生化指標(biāo)檢測(cè) 所有患者于清晨抽取空腹肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀(SIEMENS，型號(hào)：ADVIAI2400)測(cè)定肝功能指標(biāo)(ALT、AST、GGT、TBil)；采用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀(BD，型號(hào)：FACSCanto Ⅱ)通過(guò)熒光探針，從分子水平上獲取多種信號(hào)對(duì)細(xì)胞進(jìn)行定量，可以直接測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值。所有檢測(cè)均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.5.3 其他指標(biāo) 清晨排尿、排便后測(cè)量腹圍、體重，24 h尿量及下肢水腫程度。

1.6 療效評(píng)定

1.6.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定[6]痊愈：癥候總積分下降≥95%，癥候均未表現(xiàn)；顯效：95%>降≥70%，癥候均明顯改善；有效：70%>下降≥30%，癥候均改善；無(wú)效：下降<30%，癥候加重。以上評(píng)定為痊愈、顯效、有效均作治療有效計(jì)算。

1.6.2 西醫(yī)臨床療效評(píng)定[4]顯效：腹水、肢體水腫完全消退，主要癥狀消失，肝功能主要指標(biāo)正?；蛘呋菊?。有效：腹水、肢體水腫大部分消退，B超示腹水量較前減少50%以上，癥狀較前減輕，叩診腹部輕度移動(dòng)性濁音，肝功能主要指標(biāo)下降大于50%。無(wú)效：腹水未消退或較前増加，癥狀無(wú)改善或加重，或出現(xiàn)其他并發(fā)癥或病情惡化。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將符合入排標(biāo)準(zhǔn)患者分兩組，共入選100例。在研究期間內(nèi)對(duì)照組中1例患者因病情惡化而終止研究，最終納入49例患者，其中男性32例，女性17例，年齡(46.84±12.52)歲，病程(4.35±1.36)，腹水程度Ⅰ級(jí)1例，Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)16例；研究組無(wú)剔除，最終納入50例患者，其中男性34例，女性16例，年齡(48.44±11.54)歲，病程(4.16±1.42)，腹水程度Ⅰ級(jí)2例，Ⅱ級(jí)29例，Ⅲ級(jí)19例。兩組患者在性別、年齡、病程、腹水程度上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療前后腹圍、體重、24 h尿量情況比較 見表1。

表1兩組患者治療前后腹圍、體重、24 h尿量情況比較

2.3 兩組患者中醫(yī)證候總積分情況 見表2。

表2 兩組患者治療前后的中醫(yī)癥候積分情況比較 分)

2.4 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)情況 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)情況比較

2.5 兩組患者治療前后的T淋巴細(xì)胞亞群情況 見表4。

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群情況比較

2.6 兩組患者中醫(yī)證候療效及臨床綜合療效情況 4周后，中醫(yī)證候療效方面，對(duì)照組治愈1例、顯效15例、有效18例、無(wú)效15例，有效率為69.39%(34/49)。研究組治愈4例、顯效23例、有效19例、無(wú)效4例,有效率為92.00%(46/50)。臨床綜合療效方面，對(duì)照組顯效19例、有效17例、無(wú)效13例，有效率69.39%(36/49)。研究組顯效26例、有效19例、無(wú)效5例，有效率為90.00%(45/50)。研究組中醫(yī)證候療效、臨床綜合療效有效率均明顯高于對(duì)照組(χ2=8.159、4.546，P<0.05)。

2.7 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者在治療期間均未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

腹水的產(chǎn)生與肝病進(jìn)展密切相關(guān)，對(duì)于該類患者的治療不應(yīng)限于抑制肝炎病毒和病情對(duì)癥控制，也應(yīng)注重改善患者肝臟和機(jī)體免疫功能[7]。本課題組在臨床實(shí)踐中關(guān)注肝硬化腹水患者臨床表現(xiàn)和證候，根據(jù)《肝硬化腹水中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》辨證論治，針對(duì)脾虛水停證患者組方。方中以黃芪、茯苓、白芍為君，可補(bǔ)益脾肺，健脾止瀉，又能利水而不傷正氣。澤瀉、豬苓增強(qiáng)燥利脾濕之效，使?jié)裥叭?，脾?fù)健運(yùn)，共為臣藥。山藥補(bǔ)肺脾腎三臟，擅以補(bǔ)陰以治虛熱之癥，大腹皮、車前子除脹滿、化濕濁、利小便；且三七、牛膝有活血消癥之效，于大量健脾利水行氣藥中佐以活血藥以防治久病肝瘀。大棗、生姜顧護(hù)中焦，具有溫化之功，為使藥。全方在脾則健運(yùn)化濕，行水利樞機(jī)；在氣則行氣理氣，氣燥水行；在血活用化瘀，氣血通暢，脈道通利，水濕得消。經(jīng)治療后研究組患者較對(duì)照組中醫(yī)證候總積分、肝功能、腹水相關(guān)指標(biāo)及臨床療效均明顯提高，說(shuō)明本方對(duì)脾虛水停證肝硬化腹水患者有明確的癥狀改善及較好的臨床療效。

同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)研究組患者肝功能及T淋巴細(xì)胞亞群改善更明顯，說(shuō)明本方可降低肝細(xì)胞炎癥，修復(fù)損傷的肝細(xì)胞，減少纖維物質(zhì)沉積和增生；并可誘導(dǎo)CD4+合成分化增多，CD8+數(shù)量減少，使肝細(xì)胞表面抗原表達(dá)增強(qiáng)及免疫抑制因子表達(dá)降低，患者的免疫功能改善。從現(xiàn)代藥理分析，黃芪含有氨基酸、黃酮、黃芪多糖等多種成分，可改善肝臟及消化道血供，清除自由基、抗氧化及穩(wěn)定肝細(xì)胞[8]；且通過(guò)雙向免疫調(diào)節(jié)，增加機(jī)體的非特異性免疫功能，從而加快病毒清除和減輕細(xì)胞毒性反應(yīng)[9]。白芍總苷針對(duì)可抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，預(yù)防肝癌發(fā)生[10]。茯苓中多種成分可以通過(guò)抑制多種細(xì)胞因子表達(dá)調(diào)節(jié)免疫，改善肝損傷，又能改變細(xì)胞的滲透壓達(dá)到利水滲濕功效[11]。澤瀉、豬苓均有減少肝硬化腹水作用，澤瀉中澤瀉醇B和澤瀉醇A單乙酸酯等通過(guò)抗原-抗體介導(dǎo)對(duì)補(bǔ)體激活相關(guān)的溶血有很強(qiáng)的抑制作用[12]。豬苓中豬苓聚糖Ι、麥角固醇等成分，可通過(guò)促進(jìn)免疫抑制小鼠的免疫應(yīng)答及抗氧化能力增強(qiáng)機(jī)體免疫力[13]。大腹皮可使胃腸道平滑肌興奮，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及纖維蛋白原溶解。三七多糖可激活Th2細(xì)胞活性，釋放IL-4，降低CD4+水平[14]。牛膝中牛膝多糖可抑制肝組織中NF-κB表達(dá)，從而降低炎性反應(yīng)，保護(hù)肝細(xì)胞[15]。生姜中姜黃素能提高酶活性，且可調(diào)控JAK2-STAT3信號(hào)通路對(duì)免疫性肝損傷小鼠起到保護(hù)作用[16]。大棗中的多種糖類有顯著的護(hù)肝作用，可清除機(jī)體活性氧自由基及抗衰老[17]。

綜上所述，自擬健脾活血利水方對(duì)脾虛水停證肝硬化腹水患者較單純西醫(yī)治療能進(jìn)一步改善患者臨床癥候表現(xiàn)及療效，調(diào)節(jié)肝功能及免疫功能，且在本研究中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)藥物不良反應(yīng)，安全性高。但由于樣本量相對(duì)較少，觀察時(shí)間只有4周，且對(duì)免疫功能影響只考慮了T淋巴細(xì)胞亞群，觀察指標(biāo)不夠完善。在今后的研究中將納入更多的樣本量及觀察指標(biāo)，并延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，充分探討本方聯(lián)合西醫(yī)治療肝硬化腹水患者的絕對(duì)性。