焦鳳 王艷春

摘要：結(jié)核病是全世界十大死因之一，是全球健康的主要威脅。其發(fā)病率及病死率均高。中國是結(jié)核大國，結(jié)核發(fā)病數(shù)僅次于印度、印度尼西亞排第三位，而其中大多數(shù)為肺結(jié)核（Pulmonary tuberculosis，PTB），同時耐藥肺結(jié)核數(shù)量龐大。結(jié)核治療困難，尤其耐藥肺結(jié)核治療難度更大，治療周期長，治愈率低，經(jīng)濟負擔沉重。現(xiàn)將肺結(jié)核的治療方面進展綜述如下。

關鍵詞：肺結(jié)核 一般治療 抗結(jié)核藥物化療 手術治療

【中圖分類號】R521?【文獻標識碼】A?【文章編號】2026-5328（2021）03-148-05

背景

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的一種慢性傳染病，是全世界十大死因之一，是全球健康的主要威脅。WHO數(shù)據(jù)顯示2019年全球估算約1000萬人感染結(jié)核病，140.8萬人因該病死亡（包括20.8萬艾滋病毒感染者），中國結(jié)核發(fā)病數(shù)83.3萬（發(fā)病率約為58/10萬），次于印度、印度尼西亞排第三位，其中95%為肺結(jié)核（PTB）患者，耐藥結(jié)核僅次于印度排第二位[1]。全球結(jié)核治療覆蓋率仍需不斷改善，現(xiàn)將肺結(jié)核的治療和預防方面進展綜述如下。

一、一般對癥支持治療

研究表明無論性別大多數(shù)結(jié)核病患者攝入的宏量營養(yǎng)素和微量元素都不夠。蛋白熱量營養(yǎng)不良（PCM）在結(jié)核病患者中很常見。PCM在降低細胞免疫過程中起重要作用。結(jié)核病變的鈣化需要大量鈣，缺鈣會導致恢復延遲。核黃素與鐵和煙酸代謝有關，缺乏核黃素會破壞氧化防御機制。鋅在維生素A中有重要作用，補充鋅可增強結(jié)核患者的免疫功能。同時營養(yǎng)不良也會對結(jié)核病的治療產(chǎn)生負面影響?；颊唧w內(nèi)蛋白質(zhì)水平減低，使治療過程中抗結(jié)核藥物載體的數(shù)量減少從而降低藥物血藥濃度。Xu Y-l等研究顯示，實驗組在營養(yǎng)支持治療20天后，56%的患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性，明顯高于一般治療組的28%痰轉(zhuǎn)陰率[2]，亦有其他研究顯示補充維生素D可加快患者痰陰轉(zhuǎn)化并改善生活質(zhì)量 [3-4]。但另有國外研究表明，在開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的成年HIV患者中補充維生素D3對肺結(jié)核發(fā)生率和總死亡率無顯著影響[5]，Wang J等研究認為單獨或同時補充維生素 A 與維生素 D，并不能縮短肺結(jié)核患者的痰涂片轉(zhuǎn)陰的時間，而在抗結(jié)核治療的第一 個月內(nèi)補充維生素D可以改善肺結(jié)核的癥狀[6]。因此，結(jié)核病的有效治療需提高對營養(yǎng)支持重要性的認識。

免疫調(diào)節(jié)劑（如丙種球蛋白、胸腺肽等）可激活吞噬細胞、T、B淋巴細胞亞群，誘生干擾素和白細胞介素等，可中和毒素，殺死病毒、細菌等，具有提高機體免疫的功能可作用肺結(jié)核。研究表明基礎抗結(jié)核藥聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療復治涂陽肺結(jié)核患者，能提高療效并降低部分不良反應[7]。

糖皮質(zhì)激素可用于PTB的輔助治療，尤其是對于有嚴重中毒癥狀及呼吸困難、大量胸腔積液的病人，常用潑尼松（1-2mg/kg.d）抗炎治療。

腸菌移植療法，是通過移植健康供體腸道菌群至患者胃腸道內(nèi)，重建腸道菌群的一種新興治療方法，Negi等發(fā)現(xiàn)抗生素誘導了腸道生態(tài)失調(diào)，導致肺樹突狀細胞（DC）的低反應性及結(jié)核感染中T細胞應答減弱，引起結(jié)核發(fā)生發(fā)展，而口服補充海藻糖-6，6-二霉菌酸酯（TDB）和乳酸桿菌，可以恢復肺部免疫應答，降低結(jié)核感染風險。對結(jié)核的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生一定影響，保護肺部抵御結(jié)核分枝桿菌感染[8]。

二、抗結(jié)核藥物化學治療

1、藥物敏感型肺結(jié)核治療

藥物敏感型肺結(jié)核的標準一線治療為六個月，其中包括異煙肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）兩個月，其次為HRE（在高結(jié)核病耐藥地區(qū)）或HR，給藥時間需超過4個月。 建議在整個治療過程中采用每天給藥方案，尤其是強化治療期間，但如進行了直接觀察治療，則可采用每周3 次給藥方案。 有研究表明接受間歇治療的合并HIV 感染的結(jié)核患者異煙肼純合快速乙酰化劑中出現(xiàn)了對利福平的耐藥[9]。同時，迄今為止的證據(jù)不支持在新診斷為藥物敏感性肺結(jié)核的成人中使用縮短的ATT方案。 與標準的六個月方案相比，用莫西沙星或加替沙星替代乙胺丁醇或用莫西沙星替代異煙肼的四個月方案與復發(fā)的六個月方案相比，復發(fā)率增加了。 目前正在進行的其他大型試驗結(jié)果將有助于就縮短的ATT方案是否可以替代標準的六個月ATT方案做出決策[10]。

2、耐藥肺結(jié)核治療

根據(jù)中國2019年耐藥結(jié)核病化療指南建議，“全口服、 毒性小、更有效、少住院”將是全新耐藥結(jié)核ATT方案設計的基本考量和原則。治療中需掌握既往本地區(qū)用藥情況和患者用藥史，每例患者必須有RFP的藥物敏感性檢測（DST）結(jié)果，但異煙肼、利福平、氟喹諾酮類藥品和二線注射劑的 DST結(jié)果準確性和重復性好，而部分一線和大部分二線抗結(jié)核藥品（如鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等）DST 的可靠性及其臨床應用價值尚未完全確定，因此，WHO建議個體化治療方案可以基于DST結(jié)果可靠的藥物進行設計，不應完全依據(jù)DST結(jié)果應用價值不確定的藥物設計。利福平敏感結(jié)核病強化期至少選擇4種、繼續(xù)期至少選擇3種有效的一線抗結(jié)核藥品，只有在無足夠數(shù)量的有效的 一線抗結(jié)核藥品組成方案時，方考慮從二線抗結(jié)核藥品中選擇用藥;利福平耐藥結(jié)核?。褐辽儆?4種有效抗結(jié)核藥品組成的18～20個月的治療方案，可為標準化或個體化;單耐異煙肼者，推薦從氟喹諾酮類藥品中選擇左氧氟沙星，同時推薦吡嗪酰胺全程使用;廣泛耐藥肺結(jié)核以個體化方案為主，原則上至少有5種有效或者基本有效的抗結(jié)核藥物，耐多藥結(jié)核病在強化期全程使用注射類抗結(jié)核藥品，強化期結(jié)束時痰菌培養(yǎng)仍未陰轉(zhuǎn)的患者可酌情延長其強化期。總療程 一般為9～30個月[11]。

高度耐藥性的結(jié)核病患者的治療選擇常有限，且治療結(jié)果往往較差。目前耐藥結(jié)核新藥現(xiàn)有23種藥物 處于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗階段，其中13種藥物為新研發(fā)的化合物，目前有已上市的4種抗結(jié)核新藥：利奈唑胺、貝達喹啉、德拉馬尼和普瑞馬尼。最新的德拉馬尼治療成人耐多藥肺結(jié)核的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲臨床Ⅲ期試驗結(jié)果顯示，德拉馬尼與安慰劑組的治療成功率無顯著差異。鑒于該藥目前缺乏有力的臨床有效性證據(jù)，WHO不建議在短程MDR‐TB 化療方案中使用德拉馬尼[12]。南非一項開放標簽、單組研究顯示，聯(lián)合口服苯達喹啉、苯曼替尼前體和利奈唑胺的組合在治療結(jié)束后的 6 個月內(nèi)對高耐藥性結(jié)核病患者高比例產(chǎn)生了良好的預后（包括療效和安全性終點評估），預期利奈唑胺引起的周圍神經(jīng)?。?1%）和骨髓抑制（48%）毒性作用雖很常見，仍可控制，但可能會導致利奈唑胺劑量降低或治療中斷 [13]。同時目前在耐藥結(jié)核領域利奈唑胺的使用劑量和最佳療程國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標準。世界衛(wèi)生組織建議連續(xù)使用至少6個月的療效較好，但毒性及不良反應可能會限制其使用[14]。我國指南指出這類藥品原則上不用于單耐藥和多耐藥結(jié)核病，只有在耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病化學治療中不能組成有效方案、且有3～4種藥品敏感時考慮選用[11]。

兒童耐藥結(jié)核病一般為原發(fā)性，病原學檢出陽性率較低， 難以獲得DST結(jié)果，目前仍缺乏治療數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，當前兒童耐藥結(jié)核病的治療原則一般是參考成人的治療方案，但應更謹慎。

3、肺結(jié)核合并HIV治療

對于合并HIV的肺結(jié)核患者，WHO 建議，無論 CD4 + T 細胞計數(shù)如何，均應對其進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，且應首先開始抗結(jié)核治療，然后在開始抗結(jié)核治療的前 8 周內(nèi)盡快進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，而對于CD4 + T 細胞計數(shù)<50細胞/ul的患者應在最初的2周內(nèi)進行治療[9]。

總之，抗結(jié)核化學治療應遵循早期，適量，聯(lián)合，規(guī)律，全程，分段治療及個體化治療原則。通過加強主動篩查盡早發(fā)現(xiàn)TB/HIV患者，及時提供標準化抗結(jié)核治療和全程督導的隨訪管理措施，能有效改善抗結(jié)核治療效果。

三、中西醫(yī)結(jié)合治療

中藥對結(jié)核病的治療效果得到越來越多的認可，有資料顯示秦布丹片加標準抗結(jié)核方案治療復治PTB，雖未觀察到痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化的顯著改善，但可顯著促進病灶吸收，從而減少結(jié)核分枝桿菌感染引起的肺損傷[15]。加味葶藶大棗瀉肺湯能更快地提高初治涂陽肺結(jié)核患者的痰檢轉(zhuǎn)陰率，改善中醫(yī)證候療效確切[16]。內(nèi)消瘰疬片聯(lián)合化療治療初治肺結(jié)核合并頸部淋巴結(jié)結(jié)核患者可顯著降低炎癥因子水平，提高臨床療效[17]。中西醫(yī)結(jié)合治療繼發(fā)性肺結(jié)核病療效優(yōu)于單純西藥，有效地改善臨床癥狀，提高治愈率，減少與西藥化療有關的不良反應，甚至對耐多藥肺結(jié)核亦有較好的臨床療效[18-19]。

四、外科治療

肺切除術仍然是痰涂片轉(zhuǎn)陰最有效的方法，WHO指南建議當患者患額外疾病和死亡的風險很低時，建議在病程早期使用手術治療耐藥結(jié)核病，肺切除術結(jié)合抗結(jié)核化學療法治療耐多藥結(jié)核病可以達到很高的成功率，提高治療效果，降低死亡率[20-21]，其適應癥：1、緊急情況：大量的肺出血和緊張性自發(fā)性氣胸、不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)核病進展和復發(fā)性咯血，其他治療方法無效。2、可選擇性的情況：經(jīng)過細菌學檢查，并根據(jù)DST進行4-6個月的督導抗結(jié)核化療后，確認有持續(xù)結(jié)核菌排泄的局部空洞型肺結(jié)核;抗結(jié)核化療失敗的耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核。3、結(jié)核病治療中的并發(fā)癥和后遺癥（包括耐多藥結(jié)核，廣泛耐藥結(jié)核）[22]。支氣管結(jié)核常引起支氣管狹窄，對于介入治療，有學者長期觀察發(fā)現(xiàn)球囊擴張多收到暫時性的療效，常需要反復擴張，而支架的長期效果也不確定，作為異物可以造成肉芽組織增生而導致支氣管狹窄，對于藥物及內(nèi)鏡治療無效的支氣管結(jié)核，由于良好的手術效果，仍然推薦外科治療[23]。同時人工氣胸、塌陷治療技術和微創(chuàng)骨質(zhì)塑料胸廓成形術等新方法提高了抗復雜結(jié)核治療的有效性[24]。

五、疫苗及其他

卡介苗（BCG）目前已證實，可以有效的保護嬰兒免受全身性感染，但它在抵抗青少年和成人中引起的肺部結(jié)核方面效果不佳。目前許多新的疫苗正在開發(fā)中，有希望的候選藥物包括活的重組 BCG（已引入使疫苗能夠產(chǎn)生細胞毒性T細胞的基因）和重組結(jié)核分枝桿菌菌株（已刪除毒力基因），已殺死的非結(jié)核分枝桿菌疫苗，病毒載體TB抗原以及帶有佐劑的M結(jié)核亞單位抗原等[25]。葛蘭素史克研發(fā)的M72/AS01E，初步結(jié)果表明該疫苗可減少54%的潛伏結(jié)核感染者進展為活動性肺結(jié)核且具有持續(xù)地特異性免疫應答和良好的安全性[26]。PA Darrah 等一項針對非人類靈長類動物的新研究顯示通過靜脈而不是皮膚或肌肉注射BCG疫苗，可增強尤其是肺部結(jié)核的保護作用[27]。

李莉莉等研究揭示了肺結(jié)核感染期間致病基因的協(xié)調(diào)性，并提供了一種很有前途的PTB診斷基因panel。作為宿主對MTB感染免疫反應的主要調(diào)節(jié)因子，其中表達趨化因子受體、干擾素誘導蛋白和toll樣受體的14個樞紐基因，將成為開發(fā)PTB藥物的潛在分子靶標[28]。另有新研究發(fā)現(xiàn)，在含有結(jié)核桿菌的人結(jié)核肉芽腫及其周圍觀察到間充質(zhì)干細胞（MSC），它具有吞噬MTB的功能，但也可以掩蓋 MTB幫助其耐受結(jié)核藥物。這種現(xiàn)象需要蛋白質(zhì)ABCC1、ABCG2和液泡型 H[+]ATPase，經(jīng)典的促炎細胞因子IFN-γ和TNF-α有助于MSC中分枝桿菌的生長。這一發(fā)現(xiàn)將對結(jié)核病的預防和治療產(chǎn)生重大影響[29]，雖然將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實踐尚有一段距離，但回報可能是巨大的。

參考文獻

[1]WorldHealth Organization.Global tuberculosis report 2020 R Geneva WHO 2020. Geneva：World Health Organization，2020

[2] Ren，Z;Zhao，F(xiàn);Chen，H;Z;et al. Nutritional intakes and associated factors among tuberculosis patients：a crosssectional study in China. BMC Infect Dis.2019 Oct 29 ;19（1）：907

[3] Cabrera Andrade，BK;Garcia-Perdomo，HA. Effectiveness of micronutrients supplement in patients with active tuberculosis on treatment：Systematic review/Meta-analysis.Complement Ther Med.2020 Jan ;48：102268

[4] Zhang，J;Chen，C;Yang，J. Effectiveness of vitamin D supplementation on the outcome of pulmonary tuberculosis treatment in adults：a meta-analysis of randomized controlled trials. Chin Med J （Engl）.2019 Dec 20 ;132（24）：2950-2959

[5] Sudfeld，CR;Mugusi，F(xiàn);Muhihi，A;et al. Efficacy of vitamin D3 supplementation for the prevention of pulmonary tuberculosis and mortality in HIV：a randomised，double-blind，placebo-controlled trial. Lancet HIV.2020 07 ;7（7）：e463-e47

[6] Wang J，Xiong K，Wang Q，et al. Adjunctive vitamin A and D during pulmonary tuberculosis treatment：a randomized controlled trial with a 2×2 factorial design[J].Food Funct，2020，11（5）：4672-4681

[7]孫瑩，王丹鳳.胸腺肽聯(lián)合基礎抗結(jié)核藥治療復治涂陽肺結(jié)核有效性及不良反應的Meta分析. 山東醫(yī)藥.2020年60卷5期：63-66頁

[8]葉梅，曾惠清，陳小蓉，等.腸道微生態(tài)和腸菌移植與呼吸系統(tǒng)疾病的研究進展. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2020，43（10）：866-869

[9]Alimuddin Zumla，Jeremiah Chakaya，Rosella Centis，et al.Tuberculosis treatment and management—an update on treatment regimens，trials，new drugs，and adjunct therapies. Lancet Respir Med 2015;3：220–34

[10]Pekhtusov，VA;Tatarintsev，AV;Giller，DB;et al.impact of surgical sanation of patients with destructive tuberculosis on the prevalence of tuberculosis and mortality of these patients. Khirurgiia （Mosk）.2020;（5）：58-63

[11]肖和平等.耐藥結(jié)核病化學治療指南. 中國防癆雜志，2019年41卷10期：1025-1073.

[12]時翠林，牛廣豪，王霞芳，等. 耐藥結(jié)核病治療藥物研究進展. 中華結(jié)核和呼吸雜志.2020 年1月第43卷第1期：58-63.

[13]Bolhuis，MS;van der Werf，TS;Akkerman，OW;et al.Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med.2020 06 11;382（24）：2376-2377.

[14] Tang S，Yao L，Hao X，et al. Efficacy，safety and tolerability of linezolid for the treatment of XDR‐TB：a study in China[J]. EurRespir J，2015，45（1）：161‐170. DOI：10.1183 / 09031936. 00035114.

[15]Zhang，SY;Fu，JY;Guo，XY;et al.Improve ment cues of lesion absorption using the adjuvant therapy of traditional Chinese medicine Qinbudan tablet for retreatment pulmonary tuberculosis with standard anti-tuberculosis regimen. Infect Dis Poverty.2020 May 07;9（1）：50

[16]薛建華，吳香香，董沛晶，等.加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合抗結(jié)核固定劑量復合制劑方案治療初治菌陽肺結(jié)核療效觀察. 河北中醫(yī).2020年42卷1期：73-77

[17]馬崢.中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核42例療效觀察.湖南中醫(yī)雜志.2019年35卷1期：46-47

[18]傅良杰，鈕曉紅.內(nèi)消瘰疬片聯(lián)合化療初治肺結(jié)核并發(fā)頸部淋巴結(jié)結(jié)核患者可顯著降低炎癥因子水平，提高臨床療效. 中國防癆雜志.2019年41卷10期：1127-1131.

[19]Xiangwen Li，Xinghui Li，Qiling Liu，et al. Traditional Chinese medicine combined with western medicine for the treatment of secondary pulmonary tuberculosis .Medicine （Baltimore）.2020 Apr ;99（16）：e19567.

[20]Michael E Urbanowski，Alvaro A Ordonez，Camilo A Ruiz-Bedoya，et al. Cavitary tuberculosis：the gateway of disease transmission. Lancet Infect Dis.2020 06;20（6）：e117-e128.

[21]Grace，AG;Mittal，A;Jain，S;Kirubakaran，R;et al. Shortened treatment regimens versus the standard regimen for drug-sensitive pulmonary tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev.2019 12 12 ;12：CD012918.

[22]Piotr K Yablonskii，Grigorii G Kudriashov，Armen O Avetisyan. Surgical Resection in the Treatment of Pulmonary Tuberculosis. Thorac Surg Clin.2019 Feb;29（1）：37-46.

[23]阮軍忠，張?zhí)燧x，李福根，等.支氣管結(jié)核的外科治療.中國肺癌雜.2018年4月第21卷第4期：320-322.

[24]Krasnov，DV;Skluev，SV;Petrova，YK;et al.modern collapse therapy for pulmonary tuberculosis. Thorac Surg Clin.2019 Feb;29（1）：47-58.

[25]Bloom，BR.The search for better vaccines against TB.BMJ.2020 01 15;368：m92.

[26]VanDer Meeren O HatherillM NdubaV;et al.Phase2b controlled trial of M72 AS01E vaccine to prevent tuberculosis.J N EnglJ Med.2018 379 17：1621-1634.

[27]Injecting new life into an old vaccine. The international journal of science /9 January 2020.

[28]Li，L;Lv，J;He，Y.Gene network in pulmonary tuberculos is based on bioinformatic analysis. BMC Infect Dis.2020 Aug 18;20（1）：612.

[29]Jain，N;Kalam，H;Singh，L;et al.Mesenchymal stem cells offer a drug-tolerant and immune-privileged niche to Mycobacterium tuberculosis.Nat Commun.2020 06 16;11（1）：3062.

昆明醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院?云南昆明?650000