丁維寧

邁克爾·楊博士的研究對(duì)象是晝夜節(jié)律鐘，這是一種內(nèi)源性機(jī)制，能夠記錄和調(diào)節(jié)在大多數(shù)生物體上觀察到的日常活動(dòng)。楊的研究描述特定基因及其蛋白之間的相互作用在單個(gè)細(xì)胞中制造分子振蕩的情況。這些細(xì)胞生物鐘在大多數(shù)動(dòng)物組織中表現(xiàn)活躍，并且在生理機(jī)能和行為上形成了明顯的晝夜節(jié)律。楊博士的發(fā)現(xiàn)對(duì)于研究睡眠和情緒紊亂，以及與基因活動(dòng)節(jié)律（基因活動(dòng)節(jié)律是視覺功能、運(yùn)動(dòng)能力、新陳代謝、免疫力、學(xué)習(xí)和記憶力的基礎(chǔ)）有關(guān)的功能性失調(diào)，都具有重要意義。

20世紀(jì)70年代初，西摩·本澤爾和他的學(xué)生羅納德·科諾普卡證明了未知基因中的突變能擾

亂蒼蠅的晝夜節(jié)律，并將之命名為“周期基因”。于是，科學(xué)界很希望能把基因和行為聯(lián)系起來，這在當(dāng)時(shí)絕對(duì)是一項(xiàng)新技術(shù)。

邁克爾·楊，1949年出生于美國(guó)佛羅里達(dá)州的邁阿密，獲獎(jiǎng)時(shí)任職于紐約洛克菲勒大學(xué)。在接受采訪時(shí)，他說：“我曾經(jīng)在斯坦福大學(xué)學(xué)習(xí)如何使用這種技術(shù)，在20世紀(jì)70年代，這項(xiàng)技術(shù)絕對(duì)是一項(xiàng)新技術(shù)。后來，我在洛克菲勒大學(xué)建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，對(duì)晝夜節(jié)律這一難題進(jìn)行了一些研究，這都得益于西摩·本澤爾以及他的學(xué)生羅納德·科諾普卡發(fā)現(xiàn)的巨大突變體。我當(dāng)時(shí)只是覺得這是一個(gè)很大的難題，或許是我遇到的最困難的事情，因?yàn)檫@是一種生物的表現(xiàn)行為。

大家知道，我們可以了解我們呈現(xiàn)出來的一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的表現(xiàn)行為，這一行為最容易通過睡眠喚醒周期體現(xiàn)出來。坦白地講，我原以為我們只能探尋到冰山的一角，從來都沒想到我們能夠真正理解晝夜節(jié)律背后的秘密。我們很幸運(yùn)，最終發(fā)現(xiàn)了猶如拼圖一樣組合起來的基因，從而解釋了晝夜節(jié)律的工作機(jī)制。技術(shù)和研究方法還在不斷更新……我很幸運(yùn)，我有非常好而且做事一絲不茍的學(xué)生和博士后研究生。還有，剛開始時(shí)這項(xiàng)研究存在著一定程度的競(jìng)爭(zhēng)。我和我的同行杰弗

里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什之間互相促進(jìn)，因?yàn)椤沂钦f大多數(shù)情況下我們各自獨(dú)立研究，但也經(jīng)常需要相互合作。我們研究的問題只存在些許不同，但都是要找到所有難題的解決辦法。正如我剛才說的那樣，我們是在做拼圖游戲，試圖拼出一張完整的圖案。我們?yōu)榇烁械椒浅ｉ_心。這真是太令人難以置信了，太令人激動(dòng)了?！?/p>

早在20世紀(jì)80年代，洛克菲勒大學(xué)邁克爾·楊的實(shí)驗(yàn)室以及布蘭迪斯大學(xué)杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什的實(shí)驗(yàn)室，就開始了對(duì)晝夜節(jié)律的分子基礎(chǔ)的研究。30年來，他們聚焦在對(duì)黑腹果蠅的研究上，發(fā)現(xiàn)果蠅的生物鐘是通過一組少量的基因作用形成的。這些基因包括per基因、tim基因、dbt基因、Clk基因、cyc基因、sgg基因、Pdp1基因、vri基因、cry基因和ck2基因，任何一個(gè)生物鐘基因發(fā)生突變都可能會(huì)延長(zhǎng)或縮短行為周期、生理周期和分子晝夜節(jié)律周期，甚至可能完全消除這些節(jié)律。其中6種基因的特征首先在邁克爾·楊的實(shí)驗(yàn)室中被發(fā)現(xiàn)。

在野生果蠅體內(nèi)，大量per、tim、vri、Pdp1和Clk基因核糖核酸和編碼蛋白，隨著晝夜節(jié)律不斷變化著。除了這些核糖核酸和蛋白的變化節(jié)律， 還有兩種蛋白——TIM和PER——有節(jié)奏地改變著它們?cè)趤喖?xì)胞上的位置。楊博士和他的同事發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白在細(xì)胞質(zhì)中聚集，并組合成對(duì)，然后進(jìn)入細(xì)胞核;在細(xì)胞核中，如果關(guān)閉per和tim基因，這兩種蛋白便不再進(jìn)行合成。然而這些活動(dòng)都有時(shí)間限制，這就使PER和TIM蛋白只能在細(xì)胞質(zhì)中存在固定的幾小時(shí)。這一延遲提高了核糖核酸和蛋白質(zhì)的變化節(jié)律，從而決定生物鐘的周期。

晝夜節(jié)律鐘通過CRY和TIM蛋白的活動(dòng)來適應(yīng)環(huán)境光照循環(huán)。CRY蛋白是一種新穎的感光器，在光照下可以與TIM蛋白結(jié)合，加快TIM蛋白的降解速度，使生物鐘暫停，直到TIM蛋白在黑暗中再次生成和積累。楊博士的實(shí)驗(yàn)室還發(fā)現(xiàn)，酪蛋白激酶1（DBT）通過限制PER蛋白在每個(gè)晝夜循環(huán)期間的壽命，特別是在不存在TIM的時(shí)候去除PER，來進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種24小時(shí)分子鐘的速度。其他科學(xué)家最近發(fā)現(xiàn)，如果酪蛋白激酶1和PER蛋白之間的相互作用不當(dāng)，就會(huì)讓人患上遺傳性睡眠

紊亂。事實(shí)上，構(gòu)成果蠅生物鐘的大部分基因以及這些基于指導(dǎo)的循環(huán)細(xì)胞內(nèi)機(jī)制在整個(gè)動(dòng)物王國(guó)被完好地保存下來。

楊博士的實(shí)驗(yàn)室使用代表所有1.4萬個(gè)果蠅基因的寡核苷酸陣列，對(duì)由晝夜節(jié)律鐘控制的基因表現(xiàn)程序進(jìn)行研究。他們發(fā)現(xiàn)，在黑腹果蠅的頭部有四五百個(gè)基因（占頭部全部基因的6%至7 %），表現(xiàn)為一種晝夜節(jié)律。組成這一大型晝夜節(jié)律程序的基因幾乎影響到果蠅生理機(jī)能的方方面面，這些基因的子集在晝夜的每個(gè)小時(shí)都會(huì)打開或關(guān)閉。如果構(gòu)成晝夜節(jié)律鐘的基因發(fā)生突變，這種臨時(shí)排序的基因表現(xiàn)程序就會(huì)消失，即使環(huán)境的循環(huán)變化仍然存在。這表明，這一暫時(shí)的基因表現(xiàn)程序完全依賴于分子振蕩器。

最近，邁克爾·楊的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)在黑腹果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了影響睡眠穩(wěn)恒調(diào)節(jié)作用的基因，揭示了能夠促進(jìn)睡眠的特定神經(jīng)元。團(tuán)隊(duì)也開始從基因和分子層面對(duì)人類睡眠和晝夜節(jié)律展開研究。此項(xiàng)工作需與研究晝夜節(jié)律行為和生理節(jié)律的團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)行，用來評(píng)估建立在培養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)的節(jié)律基因和蛋白質(zhì)活動(dòng)。這些培養(yǎng)細(xì)胞源于睡眠紊亂和抑郁癥患者的體內(nèi)。