于 眉，李玉波，楊 敏

(1.北京航天總醫(yī)院，北京 100076;2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

研究發(fā)現(xiàn)，超過40%的更年期婦女出現(xiàn)過失眠問題，臨床癥狀表現(xiàn)為睡眠短、入睡難、夜間多夢、夜間易醒，癥狀輕重不一，持續(xù)時間不定，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。更年期失眠癥的主要發(fā)病機(jī)制為卵巢功能衰退、雌激素分泌減少，進(jìn)一步導(dǎo)致患者自主神經(jīng)失調(diào)和神經(jīng)功能紊亂而引發(fā)的失眠癥狀。目前臨床治療更年期失眠癥以鎮(zhèn)靜催眠藥對癥治療、補(bǔ)充雌激素為主，但需長期服藥，容易復(fù)發(fā)，且隨著鎮(zhèn)靜催眠藥的進(jìn)一步應(yīng)用，患者的耐受程度降低，加大了治療難度[3-4]。中醫(yī)上更年期失眠癥屬于“不寐”范疇，認(rèn)為病機(jī)為陰陽失和、臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致的陰虛火旺，治療應(yīng)以疏肝解郁、疏通經(jīng)絡(luò)、虛補(bǔ)實(shí)瀉、調(diào)和陰陽為主[5-6]。更眠安湯含有生地黃、炒麥芽、夜交藤多種中草藥成分，具有滋腎養(yǎng)陰、安神寧心的功效，針刺睡眠相關(guān)穴位，如三陰交、申脈、照海等可疏通經(jīng)絡(luò)，改善患者臨床癥狀[7]。基于此，本研究擬探討更眠安湯聯(lián)合針刺對腎陰虛型更年期失眠癥患者血清神經(jīng)肽Y(NPY)及5-羥色胺(5-HT)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇腎陰虛型更年期失眠癥女性患者150例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法均分為觀察組與對照組，每組75例。2組患者年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬同意并簽署知情書。

表1 2組患者的一般資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者確診為腎陰虛型更年期失眠癥，參照《中國成人失眠診斷與治療指南(2017版)》[8]和《中藥、天然藥物治療女性更年期綜合征臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]；②卵巢及子宮功能完整；③患者均已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究所用藥物過敏者；②合并精神神經(jīng)性疾病，認(rèn)知功能差不能配合者；③近期服用過激素類藥物者；④合并腫瘤等惡性疾病患者；⑤合并心、肝、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害者。

1.3治療方法 對照組給予佐匹克隆治療，口服，首次7.5 mg·d-1，7 d后逐漸加量至15 mg·d-1，并根據(jù)患者睡眠狀況調(diào)整，佐匹克隆由齊魯制藥有限公司提供， 批準(zhǔn)文號：H20170183，規(guī)格：7.5 mg，共治療4周。觀察組給予更眠安湯聯(lián)合針刺治療，更眠安湯處方組成：生地黃、炒麥芽、夜交藤、枸杞、旱蓮草、龜甲、女貞子各15 g，酸棗仁20 g，白芍9 g，麥冬9 g，五味子9 g，黃連3 g，肉桂3 g，淮小麥20 g，大棗10 g，炙甘草6 g。每日1劑，加水煎煮，各取150 mL汁液，早、晚飯后2次服用，持續(xù)治療4周。參照《腧穴名稱與定位》選取照海(雙)、申脈(雙)、神門(雙)、三陰交(雙)、安眠(雙)、四神聰、太沖 (雙)、合谷(雙)、行間(雙)、郄門(雙)、丘墟(雙)和百會穴位，常規(guī)消毒穴位后，用0.28 mm×40 mm毫針，直刺15～25 mm 深度，得氣后照海穴采取補(bǔ)法、申脈穴采取瀉法和余穴位平補(bǔ)平瀉法，留針30 min，15 min 行針1次， 針刺5 d，休息2 d，持續(xù)治療4周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1療效評定 由專業(yè)的醫(yī)師觀察患者的癥狀[9]，評價2組患者治療后的臨床療效，無效：癥狀持續(xù)或加重；有效：癥狀稍有改善；顯效：癥狀得到極大改善；痊愈：無癥狀?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.4.2睡眠質(zhì)量 分別于治療前后對患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行測定，測定內(nèi)容包括入睡時間和睡眠時間，記錄患者治療前后的入睡時間和睡眠時間。

1.4.3血清性激素水平測定 分別于治療前后(避開月經(jīng)期)采取患者空腹靜脈血5 mL，抗凝后靜置30 min，以3 000 r·min-1離心30 min，分離血清,置于-80 ℃冰箱中保存。采用放射免疫分析法檢測2組患者血清中促卵泡成熟激素(FSH)、催乳素(PRL)和雌二醇(E2)的水平，試劑盒由天津九鼎醫(yī)學(xué)生物工程有限公司提供。

1.4.4中醫(yī)癥狀評分 參照證素辨證學(xué)制定圍絕經(jīng)期非器質(zhì)性失眠四診信息調(diào)查表，癥狀包括心煩易怒、睡眠不安、腰膝酸軟、心悸不安、耳鳴等中醫(yī)癥候，癥狀按無、輕、中和重分別計(jì)0、2、4、6分，統(tǒng)計(jì)患者治療前后的中醫(yī)癥狀評分。

1.4.5NPY和5-HT水平 分別于治療前后(避開月經(jīng)期)采取患者空腹靜脈血5 mL，抗凝后靜置30 min，以3 000 r·min-1離心30 min，分離血清,置于-80 ℃冰箱中保存，用酶聯(lián)免疫吸附(Elisa)法測定血清5-HT和NPY的水平，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。

1.4.6不良反應(yīng) 觀察并記錄2組患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.12組患者療效比較 治療后，觀察組總有效率為92.00%，對照組總有效率為77.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者療效比較 (n=75)

2.22組患者睡眠質(zhì)量比較 治療前2組患者入睡時間和睡眠時間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者入睡時間縮短，睡眠時間延長，觀察組變化程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者睡眠質(zhì)量比較

2.32組激素水平變化比較 治療前2組患者FSH、PRL和E2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者FSH減小，E2增加，觀察組變化程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PRL無明顯變化，見表4。

表4 2組激素水平變化

2.42組中醫(yī)癥狀評分比較 治療前2組心煩易怒、睡眠不安、腰膝酸軟、心悸不安和耳鳴癥狀積分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者上述癥狀積分均減小，觀察組變化程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組中醫(yī)癥狀評分變化

2.52組NPY和5-HT水平比較 治療前2組患者NPY和5-HT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組患者NPY和5-HT水平均升高，觀察組變化程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 2組患者NPY和5-HT水平變化

2.62組患者不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，對照組為6.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 2組患者不良反應(yīng) (n=75)

3 討論

失眠是更年期范疇常見的癥狀之一，也是圍絕經(jīng)期綜合征的常見病癥，更年期失眠癥的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前研究發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)功能紊亂和內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)是導(dǎo)致患者失眠的主要原因，圍絕經(jīng)期女性卵巢功能逐漸衰落，導(dǎo)致出現(xiàn)植物神經(jīng)功能失調(diào)，進(jìn)一步導(dǎo)致睡眠不足、入睡困難、多夢早醒、胸悶心悸等更年期癥狀[10-11]。目前臨床上針對更年期失眠癥，主要采用催眠鎮(zhèn)靜類藥物對癥治療，雖然可以短期改善患者的睡眠質(zhì)量，但同時可能出現(xiàn)依賴性和耐藥性[12]。 臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)辨證理論為更年期失眠癥的治療提供了理論依據(jù)，探尋治療失眠癥的有效中藥制劑對患者的治療具有重要意義。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為失眠的重要病機(jī)之一為腎陰虧虛、心肝火旺，陰虛火旺指心腎陰虛火旺，患者表現(xiàn)為肝氣郁結(jié)、燥熱下行、疏泄不利，對于腎陰虛型更年期失眠癥患者，治療上宜滋腎清心、清肝寧神，更安眠湯全方具有滋陰補(bǔ)腎、清熱涼血、鎮(zhèn)靜安神等功效，與腎陰虛型更年期失眠癥病機(jī)一致，能有效改善更年期患者的失眠癥狀[13-14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為92.00%，對照組總有效率為77.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療后2組患者入睡時間縮短，睡眠時間延長，心煩易怒、睡眠不安、腰膝酸軟、心悸不安和耳鳴癥狀積分均減小，觀察組變化程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明更眠安湯聯(lián)合針刺能明顯改善腎陰虛型更年期失眠癥患者的睡眠質(zhì)量，有效緩解患者的腎陰虛癥狀。更眠安湯主要由生地黃、女貞子、夜交藤、麥冬和五味子等多味中藥組成，其中酸棗仁歸于膽經(jīng)和肝經(jīng)，具有和胃運(yùn)脾、寧心安神、除煩止渴的功效；生地黃性寒，可滋陰養(yǎng)腎、清熱涼血；夜交藤歸于肝經(jīng)和腎經(jīng)，具有養(yǎng)心安神的功效；枸杞補(bǔ)腎養(yǎng)肝安神；麥冬養(yǎng)陰清心除煩；龜甲滋陰潛陽、補(bǔ)腎調(diào)經(jīng)養(yǎng)心；白芍養(yǎng)血柔肝斂心陰；黃連善清心降火除煩；諸藥聯(lián)合共同發(fā)揮滋陰養(yǎng)腎、鎮(zhèn)靜安眠、疏肝解郁之功效[15-16]。配合針灸三陰交、安眠、神門等穴位，可明顯改善患者的睡眠質(zhì)量。涂軼佳等[7]研究發(fā)現(xiàn)，更眠安湯能明顯提高患者的睡眠質(zhì)量，改善患者失眠多夢、頭暈?zāi)垦！⒀ニ彳浀扰R床癥狀。

更年期失眠是女性圍絕經(jīng)期前后的常見癥狀，研究發(fā)現(xiàn)，卵巢是雌激素分泌的主要器官，圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退，使得機(jī)體雌激素水平分泌減少，進(jìn)而負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能，導(dǎo)致植物神經(jīng)中樞紊亂，并進(jìn)一步通過雌激素受體影響植物神經(jīng)中樞支配下的各臟器功能，導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂，出現(xiàn)一系列心理、精神、內(nèi)分泌不平衡等癥狀，從而導(dǎo)致失眠，因此，性激素與神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)多肽之間復(fù)雜的相互作用，是導(dǎo)致植物神經(jīng)功能紊亂的基礎(chǔ)，激素水平的紊亂導(dǎo)致患者出現(xiàn)入睡困難、睡眠不足、胸悶心悸和經(jīng)常失眠等更年期癥狀[17]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者FSH減小，E2增加，觀察組變化程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PRL無明顯變化。圍絕經(jīng)期女性卵巢功能衰退，E2分泌明顯減少，通過負(fù)反饋抑制FSH的分泌，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，而內(nèi)分泌紊亂導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸悶心悸、入睡困難和睡眠不足等更年期癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，酸棗仁不僅能改善腦部血液循環(huán)，具有養(yǎng)心安神的功效，并且能降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，延長患者睡眠時間，五味子具有中樞抑制作用，夜交藤有鎮(zhèn)靜催眠作用[18]。

治療前2組患者NPY和5-HT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者NPY和5-HT升高，觀察組變化程度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NPY是下丘腦分泌的多肽類物質(zhì)，在系統(tǒng)中含量較高，主要參與晝夜生物調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者的NPY水平降低，5-HT屬于神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，研究發(fā)現(xiàn)，5-HT可促進(jìn)快波睡眠和慢波睡眠，其水平升高有助于促進(jìn)睡眠[19]。研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁通過調(diào)節(jié)慢波睡眠而提高睡眠質(zhì)量，生地黃可以顯著調(diào)節(jié)陰虛患者交感腎上腺素能神經(jīng)興奮狀態(tài)，夜交藤可提高入睡效率，縮短入睡時間，進(jìn)一步調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌紊亂，促進(jìn)相關(guān)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[20-21]。涂軼佳等[22]研究發(fā)現(xiàn)，更眠安湯能抑制下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能的衰退，下調(diào)腎陰虛型更年期失眠患者FSH的水平，上調(diào) E2的水平，平衡機(jī)體性激素的分泌，并改善患者的睡眠質(zhì)量，提高臨床療效。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.00%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明更眠安湯聯(lián)合針刺能在不增加患者不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上提高患者的療效，改善失眠癥狀，安全性較高。

綜上所述，更眠安湯聯(lián)合針刺能提高腎陰虛型更年期失眠癥患者的治療效果，改善患者的睡眠質(zhì)量和腎陰虛癥狀，調(diào)節(jié)性激素和神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，且未增加患者的不良反應(yīng)，適合臨床應(yīng)用。