岳暉 裴韶華

肺腺癌(lung adenocarcinoma，LUAD)是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，約占所有肺癌病例的 40%[1]，預(yù)后較差，生存期短，治療手段受限[2]。微波消融設(shè)備周?chē)a(chǎn)生電磁場(chǎng)，電磁場(chǎng)通過(guò)旋轉(zhuǎn)的水分子加熱組織，從而產(chǎn)生摩擦熱，與射頻消融相比，微波消融溫度升高更高且更快，并且有效的加熱區(qū)域更寬，可以更好地積聚熱量，對(duì)組織傳導(dǎo)的依賴(lài)性較小，可產(chǎn)生更均勻的消融區(qū)域[3]。已有研究證實(shí)了微波消融在晚期LUAD中的效果[4]，但微波消融在LUAD中適應(yīng)證、療效、并發(fā)癥、安全性等仍存在疑問(wèn)。本研究觀察微波消融聯(lián)合化療治療對(duì)晚期LUAD病人免疫炎性反應(yīng)及預(yù)后的影響。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2016年2月～2019年2月我院收治的晚期LUAD病人86例，治療前均經(jīng)病理及全身影像學(xué)檢測(cè)明確診斷為晚期LUAD。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲且<80歲；既往未接受靶向、免疫等其他抗腫瘤治療；經(jīng)病理學(xué)診斷為L(zhǎng)UAD且肺癌相關(guān)基因突變檢測(cè)結(jié)果呈陰性；不能行手術(shù)治療的Ⅳ期(2016年AJCC TNM分期)LUAD[5]；卡氏評(píng)分(KPS評(píng)分)>60分，能耐受化療；預(yù)期生存期超過(guò)12周；首次入院肝腎功能、血常規(guī)、心電圖結(jié)果正常；心肺功能正常；病灶均可測(cè)量；對(duì)研究藥物無(wú)過(guò)敏；簽署研究同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡病質(zhì)；精神疾??；存在其他系統(tǒng)腫瘤；肺部手術(shù)史；凝血功能異常、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病；既往應(yīng)用過(guò)免疫治療藥物；進(jìn)入研究前半年存在免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等可能影響免疫功能藥物服用者；急慢性感染。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。按隨機(jī)數(shù)字表法分為微波消融組和對(duì)照組，每組各43例，兩組病人一般資料見(jiàn)表1，兩組間年齡、肺部病灶最長(zhǎng)經(jīng)、體質(zhì)量指數(shù)、性別等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組病人一般資料比較

二、方法

1.治療方法：對(duì)照組接受吉西他濱+卡鉑化療：吉西他濱1 000 mg/m2，d1，d8；卡鉑按體表面積1次200～400 mg/m2，d1，21天為一周期。微波消融組接受吉西他濱+卡鉑+微波消融治療：先微波消融后化療，化療方法同對(duì)照組，微波消融頻率為(2 450±30)MHz，輸出功率：連續(xù)輸出波5～120 W逐級(jí)可調(diào)。治療前經(jīng)CT檢查明確腫瘤位置、大小，于瘤體位置處平貼穿刺定位裝置(我科申請(qǐng)專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)：201821236700.0)，選擇合適體位、最佳穿刺點(diǎn)、最短穿刺路線、穿刺角度及深度。局部麻醉，于穿刺處破皮，經(jīng)皮將一次性水冷微波消融針刺入瘤體，調(diào)整進(jìn)針深度和角度，使微波天線尖端到達(dá)預(yù)定瘤體位置，連接微波消融治療系統(tǒng)，參考腫瘤大小和位置調(diào)整輸出功率(40～70 W)及治療時(shí)間(5～10分鐘)，消融結(jié)束時(shí)在退針同時(shí)對(duì)穿刺針道進(jìn)行消融防止針道出血或轉(zhuǎn)移，微波消融只針對(duì)肺部病灶進(jìn)行治療。微波消融后1周開(kāi)始化療。

2.隨訪：自入院時(shí)間開(kāi)始隨訪，使用電話和門(mén)診隨訪，隨訪終點(diǎn)為死亡，截止時(shí)間為2020年4月?？偵嫫谥杆劳龌蚪刂箷r(shí)間與開(kāi)始隨訪時(shí)間的間隔。

3.觀察指標(biāo)：觀察兩組病人治療前后應(yīng)激指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、免疫指標(biāo)變化情況及近期療效、OS、化療4周期內(nèi)不良反應(yīng)情況?；?周期后評(píng)估近期療效，根據(jù)WHO《腫瘤化療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)估[6]，包括完全緩解(CR)、穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和進(jìn)展(PD)，客觀緩解=CR+PR；疾病控制=CR+PR+SD。炎癥因子包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、降鈣素原(PCT)；應(yīng)激指標(biāo)包括丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)。用流式細(xì)胞儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特，F(xiàn)C500MP)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Tregs)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果

1.兩組療效比較：微波消融組客觀緩解率和疾病控制率分別為58.14%和83.71%，對(duì)照組分別為34.88%和65.12%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組間療效對(duì)比

2.兩組不良反應(yīng)及并發(fā)癥比較：兩組不良反應(yīng)及胸腔積液比較無(wú)明顯差別。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)及并發(fā)癥對(duì)比(例，%)

3.兩組應(yīng)激指標(biāo)及炎癥指標(biāo)比較：治療前兩組CRP、IL-6、IL-8、MDA、SOD水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周期后，兩組MDA及SOD均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，微波消融組及對(duì)照組MDA、SOD、CRP、PCT、IL-6比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組間應(yīng)激指標(biāo)及炎癥指標(biāo)比較

4.兩組免疫指標(biāo)比較：治療前兩組間T淋巴細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Tregs)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后微波消融組CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 組間免疫指標(biāo)對(duì)比

5.生存情況:隨訪時(shí)間13～48個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為(29.4±4.9)個(gè)月，對(duì)照組失訪2例，微波消融組失訪3例，成功隨訪率為94.2%。Kaplan-Meier法并對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)顯示，微波消融組累積生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log Rank χ2=4.661,P=0.031)，兩組生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 兩組生存曲線

討論

NSCLC約占肺癌的85%，總體5年生存率約17.1%[1]。目前LUAD在肺癌占比上升至46.5%，是NSCLC中最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型。手術(shù)切除結(jié)合化療和放療是治療肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方法。但對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)、驅(qū)動(dòng)基因陰性或化療、靶向藥物耐藥的病人,晚期LUAD病人使用化療、放療、分子靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑、免疫治療等效果往往不理想，病人的整體生存率不高[7]。微波消融可改善肝細(xì)胞癌、大腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的腫瘤學(xué)結(jié)局，且微波消融也可以與放療和化療一起使用，能促進(jìn)機(jī)體的免疫應(yīng)答[8-9]。

本研究中微波消融組客觀緩解率和疾病控制率顯著增高，但不良反應(yīng)發(fā)生率未增加，累積生存率增高，證實(shí)微波消融可改善晚期LUAD病人近期療效和生存率，不增加不良反應(yīng)發(fā)生，與既往研究相符[10]。Yang等[11]研究證實(shí)，微波消融可延長(zhǎng)晚期LUAD病人無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期。Sun等[12]研究認(rèn)為，微波消融結(jié)合全身化療是提高晚期LUAD病人疾病控制率、減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)、提高長(zhǎng)期生存率的有效方法。微波消融安全性高，氣胸是肺癌微波消融的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率為8%～63%[11]。本研究中未觀察到氣胸、肺部感染，可能與病例數(shù)、臨床醫(yī)生對(duì)消融禁忌的嚴(yán)格把握有關(guān)，2例胸腔積液病人對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

與傳統(tǒng)射頻消融相比，微波消融具有以下優(yōu)點(diǎn)[13]：在較短的程序時(shí)間內(nèi)消融了大量的壞死組織；產(chǎn)生的“散熱片”效應(yīng)較小，可以更好地治療血管周?chē)M織；使消融區(qū)域最大化。有研究顯示，NSCLC細(xì)胞暴露在微波消融高熱狀態(tài)下，可促進(jìn)Caspase-3依賴(lài)性凋亡，并通過(guò)ATM途徑誘導(dǎo)G2/M細(xì)胞周期停滯，該研究為微波消融抑制腫瘤生長(zhǎng)提供了實(shí)驗(yàn)室證據(jù)[14]。

治療4周期后，CRP、PCT、IL-6、MDA及SOD均較治療前改善，但組間差異不大，提示微波消融對(duì)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的影響較小。雖然有研究認(rèn)為，微波消融治療腫瘤可因腫瘤壞死等原因造成炎癥水平升高，可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[15]。但腫瘤生長(zhǎng)機(jī)制復(fù)雜，炎癥反應(yīng)只是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的部分原因，且微波消融治療也可通過(guò)解除腫瘤負(fù)荷降低腫瘤相關(guān)炎癥水平。本研究未發(fā)現(xiàn)微波消融對(duì)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)產(chǎn)生明顯影響。治療后微波消融組CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組，提示微波消融可改善機(jī)體免疫功能。微波消融類(lèi)似于局部手術(shù)治療，可最大限度摧毀靶區(qū)腫瘤組織，降低腫瘤負(fù)荷。腫瘤可以通過(guò)抑制CD8+和CD4+細(xì)胞的功能克服免疫反應(yīng)，故腫瘤負(fù)荷的降低可改善機(jī)體免疫反應(yīng)水平。聶雪蓉等[16]研究認(rèn)為，微波消融還可通過(guò)改變細(xì)胞因子的表達(dá)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。Wei等[17]研究認(rèn)為，微波消融可通過(guò)改變程序性死亡因子1(PD-1)及其配體PD-L1表達(dá)影響免疫功能，在LUAD中廣泛觀察到PD-L1表達(dá)，其與PD-1的相互作用通過(guò)以下機(jī)制誘導(dǎo)免疫抑制：誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡；促進(jìn)T細(xì)胞衰竭；增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能；抑制T細(xì)胞增殖等。

微波消融治療可改善LUAD近期療效及生存情況，安全性高，不影響應(yīng)激反應(yīng)、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)。但本研究有一些局限性，如病例數(shù)不足，隨訪時(shí)間有限等。