楊華瑩，崔玉寶

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院 a.輸血科，b.檢驗(yàn)科，江蘇 無(wú)錫 214023； 2.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇 蘇州 215325)

過(guò)敏性疾病是指機(jī)體接觸致敏物質(zhì)引起的疾病，包括哮喘、過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性紫癜等。近年過(guò)敏性疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量[1]。據(jù)評(píng)估，國(guó)內(nèi)哮喘的總患病率約為4.2%，且患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[2]。在較發(fā)達(dá)國(guó)家，過(guò)敏性鼻炎的流行率也逐漸增加，目前過(guò)敏性鼻炎影響全世界約40%的人群[3]。過(guò)敏性疾病的影響因素主要包括遺傳因素、機(jī)體自身的免疫調(diào)控以及外部環(huán)境等。在眾多遺傳因素中，血型對(duì)疾病的影響是較少被關(guān)注的重要研究方向之一。ABO血型系統(tǒng)對(duì)人類(lèi)的健康、衰老以及心血管疾病、感染性疾病、腫瘤的發(fā)展等均具有重要作用[4-6]。ABO血型系統(tǒng)可通過(guò)染色體、人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)、血型抗原抗體等遺傳因素參與過(guò)敏性疾病的進(jìn)程[7-8]。目前，關(guān)于過(guò)敏性疾病與血型相關(guān)性的研究已取得一定進(jìn)展，且逐漸深入到分子生物學(xué)水平。進(jìn)一步研究ABO抗原對(duì)過(guò)敏性疾病的易感作用，確定遺傳的易感宿主，可實(shí)現(xiàn)早期防御，而根據(jù)遺傳特征可進(jìn)行個(gè)性化的干預(yù)及治療。此外，對(duì)ABO血型的密切關(guān)注也有利于大規(guī)模的血液生物標(biāo)志物研究[9]?，F(xiàn)就過(guò)敏性疾病與人類(lèi)ABO血型的相關(guān)性予以綜述。

1 過(guò)敏性疾病的遺傳因素概述

目前最常見(jiàn)的對(duì)人類(lèi)影響較大的過(guò)敏性疾病包括哮喘、過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎等。關(guān)于哮喘和過(guò)敏性疾病的全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，與其他已定義的哮喘和過(guò)敏性疾病患者相比，兒童期哮喘與最獨(dú)立的基因座相關(guān)，而成人哮喘和中重度哮喘與較少的基因座相關(guān)；哮喘與其他過(guò)敏性疾病之間存在顯著的遺傳重疊，尤其是兒童哮喘，且主要涉及反映屏障功能生物學(xué)重要性的基因以及最常與過(guò)敏性疾病相關(guān)的HLA區(qū)域基因[10]。

過(guò)敏性鼻炎是兒童最常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病之一，與哮喘密切相關(guān)，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量。通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，兒童過(guò)敏性鼻炎和哮喘的危險(xiǎn)因素主要包括父母過(guò)敏性疾病病史以及蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4基因單核苷酸多態(tài)性等遺傳因素[11]。Song等[12]評(píng)估了格陵蘭農(nóng)村地區(qū)兩個(gè)因紐特人群體的18個(gè)單核苷酸多態(tài)性，分別對(duì)應(yīng)8個(gè)基因[去整合素金屬蛋白酶33、5-脂氧合酶激活蛋白、淋巴毒素-α、白三烯C4合酶、一氧化氮合酶1、類(lèi)黏蛋白1樣蛋白3、促凝血素A2受體和腫瘤壞死因子-α]、肺功能以及5種呼吸/過(guò)敏狀態(tài)(哮喘、支氣管炎、鼻炎、皮炎和過(guò)敏)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，類(lèi)黏蛋白1樣蛋白3的遺傳變異與肺功能有關(guān)，淋巴毒素-α 單核苷酸多態(tài)性rs2844484與皮炎易感性有關(guān)，且受居住地影響顯著。多環(huán)芳烴暴露、輻射污染等均可導(dǎo)致基因突變頻率增高、人群中致病基因增加，從而引起遺傳和環(huán)境等危險(xiǎn)因素共同作用，導(dǎo)致表觀遺傳、微生物群及免疫變化，最終導(dǎo)致兒童過(guò)敏性鼻炎和哮喘的發(fā)生[11]。

表皮屏障蛋白基因突變可影響特應(yīng)性皮炎患者的皮膚屏障功能[13]。研究發(fā)現(xiàn)，絲聚蛋白基因中常見(jiàn)的功能缺失變異與特應(yīng)性皮炎密切相關(guān)[14]，因此絲聚蛋白基因突變是特應(yīng)性皮炎的一個(gè)危險(xiǎn)因素。另外，父母中任何一方有過(guò)敏性疾病陽(yáng)性家族史也可導(dǎo)致特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率增加，在特應(yīng)性皮炎發(fā)作后，遺傳性“特應(yīng)性進(jìn)程”會(huì)導(dǎo)致哮喘、過(guò)敏性鼻炎的發(fā)病率增加；而特應(yīng)性皮炎通常出現(xiàn)在生命早期，被認(rèn)為是“特應(yīng)性進(jìn)程”的第一步，其特征是在生命后期發(fā)生其他特應(yīng)性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎和(或)鼻結(jié)膜炎、食物過(guò)敏以及花粉熱等[15]。目前特應(yīng)性皮炎發(fā)病后發(fā)生特應(yīng)性共病的機(jī)制尚不清楚，可能涉及共享的基因位點(diǎn)和環(huán)境觸發(fā)因素[16]。另外，嬰兒早期大量暴露于變應(yīng)原、遺傳性皮膚功能障礙以及微生物生態(tài)失衡也可能是個(gè)體發(fā)生“特應(yīng)性進(jìn)程”的必要條件[17]。

2 ABO血型系統(tǒng)的遺傳與作用機(jī)制

2.1人類(lèi)ABO血型系統(tǒng)概述 血型是以血液抗原形式表現(xiàn)的一種遺傳性狀。目前，國(guó)際輸血學(xué)會(huì)已正式報(bào)告了36個(gè)血型系統(tǒng)的300多種人類(lèi)紅細(xì)胞抗原，包括ABO、Rh以及MN、P、Lutheran、Kell、Lewis等血型系統(tǒng)，其中ABO是輸血和移植實(shí)踐中最重要的血型系統(tǒng)[18]。ABO血型系統(tǒng)的抗原(A、B和H決定簇)是在紅細(xì)胞和其他多種細(xì)胞系和組織中表達(dá)的復(fù)雜碳水化合物分子[19]。血型抗原可控制糖基轉(zhuǎn)移酶，且有助于在紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表面以及包括呼吸道在內(nèi)的外分泌系統(tǒng)中構(gòu)建寡糖結(jié)構(gòu)，使血型抗原廣泛存在于紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞、血漿蛋白、某些組織以及各種胞外酶上，同時(shí)血型抗原還以可溶形式存在于身體分泌物中，如乳汁、精液、唾液、汗液、胃液、尿液和羊水等[20]，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生廣泛影響。

2.2遺傳易感性及作用機(jī)制 人類(lèi)血型系統(tǒng)具有典型的遺傳易感性，主要表現(xiàn)為決定血型的基因與某些疾病的基因存在連鎖性，從而導(dǎo)致血型與疾病顯著相關(guān)以及差異性分布。近年來(lái)，由于體細(xì)胞雜交技術(shù)的發(fā)展以及結(jié)合家系連鎖研究的深入，許多血型基因被定位，見(jiàn)表1[7]。由表1可知，指甲-髕骨綜合征基因與ABO位點(diǎn)的基因連鎖；Rh基因與橢圓形紅細(xì)胞增多癥Ⅰ型基因連鎖；ABO血型的基因位于第9號(hào)染色體上，與許多致病基因存在連鎖關(guān)系。人類(lèi)基因組計(jì)劃的實(shí)施導(dǎo)致許多既往以孟德?tīng)枂位蜻z傳模式進(jìn)行研究的單基因遺傳疾病因目前由多個(gè)基因控制而被重新定義，如哮喘是多基因遺傳疾病，其發(fā)病具有一定的遺傳傾向，且與ABO血型有一定關(guān)聯(lián)[21]。

另外，血型抗原表達(dá)的差異也可影響宿主對(duì)感染的敏感性。一方面，血型可作為微生物、寄生蟲(chóng)以及病毒的受體和(或)共受體，在感染中發(fā)揮直接作用；另一方面，許多血型抗原可通過(guò)組織的膜微區(qū)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)攝取、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或黏附；另外，部分血型可以改變對(duì)感染的先天免疫反應(yīng)，如在瘧疾流行地區(qū)生活的人群中，與宿主抗瘧能力增強(qiáng)相關(guān)的幾種血型比例較高；同時(shí)，微生物也可刺激抗血型抗原的抗體，包括ABO、T和Kell血型，血型表達(dá)與胃腸道微生物成熟之間存在共生關(guān)系[8]。由于血型物質(zhì)在機(jī)體廣泛分布，因此也參與機(jī)體的抗感染。巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶-2基因可決定血型分泌狀態(tài)，不活躍的“非分泌型”rs601338(A)等位基因純合子使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)某些感染(如諾如病毒和輪狀病毒感染)的抵抗力或?qū)Σ《镜囊赘行?如流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌)，但“非分泌型”血型個(gè)體自身患1型糖尿病和炎性腸病的風(fēng)險(xiǎn)也增加[22]。血型的遺傳變異，如Rh(D和CE)血型基因中的單核苷酸替換等罕見(jiàn)突變可導(dǎo)致原本抗原結(jié)構(gòu)和性質(zhì)發(fā)生改變，而變異體的表達(dá)又可誘導(dǎo)不同的臨床結(jié)果，同時(shí)表型變異也與41個(gè)血型基因的表達(dá)直接相關(guān)[18]。HLA系統(tǒng)的高度多態(tài)性導(dǎo)致HLA分布存在顯著差異，且基因雜合性越大，病原體感染某一群體越困難[23]。

表1 血型的染色體定位

3 過(guò)敏性疾病與ABO血型的相關(guān)性

3.1呼吸道過(guò)敏性疾病與人類(lèi)ABO血型

3.1.1哮喘 目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于哮喘與血型的研究結(jié)果不盡相同。有研究比較浙江省113例哮喘患者與1 872例正常對(duì)照者的血型分布，發(fā)現(xiàn)血型與哮喘無(wú)顯著相關(guān)性[24]。另外，一項(xiàng)針對(duì)選擇性免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M缺陷患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約47%的選擇性IgM免疫缺陷患者存在哮喘癥狀，且?guī)缀蹙鶠榉茿B血型[25]。Akasawa等[26]對(duì)22個(gè)雙胞胎家庭調(diào)查證實(shí)，IgE的產(chǎn)生可能受遺傳因素影響，且涉及哮喘等過(guò)敏性疾病。國(guó)外學(xué)者通過(guò)整理ABO血型與呼吸系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，不同嚴(yán)重程度的哮喘的血型分布不同，重度哮喘與B表型相關(guān)，而輕度和中度哮喘與O、A表型相關(guān)；哮喘風(fēng)險(xiǎn)與O/Lewis陰性/分泌型表型有關(guān)，且與B表型也顯著相關(guān)，但與A、O型表型無(wú)關(guān)[27]。另外，在意大利和歐洲成年人中也觀察到O血型在哮喘患者中的分布較多[28]。

然而，有研究認(rèn)為ABO血型狀態(tài)與哮喘或支氣管炎無(wú)顯著相關(guān)性。如Bijanzadeh等[29]檢測(cè)200例哮喘患者(包括兒童和成人)和2 000例健康者的血型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，哮喘患者和健康者中最常見(jiàn)的血型是O型，其次是B型、A型和AB型，但哮喘患者與健康者間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Mroczek等[30]通過(guò)調(diào)查血型與哮喘和慢性阻塞性肺疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者最常見(jiàn)的血型是A型，最少的是AB型，且哮喘患者的個(gè)體血型分布與慢性阻塞性肺疾病患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；O型血與混合型非O型血(A、B和AB)患者的血型分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且混合血型在哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中更常見(jiàn)。但目前尚無(wú)充分證據(jù)證明血型可作為哮喘與慢性阻塞性肺疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估指征。

3.1.2過(guò)敏性鼻炎 在過(guò)敏性鼻炎發(fā)病率較高的國(guó)家和地區(qū)，哮喘的發(fā)病率也較高，且約80%的哮喘患者同時(shí)患有過(guò)敏性鼻炎，約30%的過(guò)敏性鼻炎患者同時(shí)患有哮喘[31]。值得注意的是，過(guò)敏性鼻炎與哮喘具有類(lèi)似的免疫病理學(xué)機(jī)制。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均顯示，過(guò)敏性鼻炎和哮喘是一種綜合征的不同表現(xiàn)，即發(fā)生在呼吸道兩個(gè)部位的慢性過(guò)敏性呼吸道綜合征[32]。因此，引起哮喘易感性的遺傳和環(huán)境因素也可能與過(guò)敏性鼻炎的易感性有關(guān)。

目前各地區(qū)關(guān)于過(guò)敏性鼻炎與ABO血型相關(guān)性的研究結(jié)果較一致。一項(xiàng)研究選取168例過(guò)敏性鼻炎患者和168例來(lái)自同一地理區(qū)域并按性別和年齡配對(duì)的個(gè)體對(duì)照者，并采用血凝技術(shù)鑒定患者紅細(xì)胞中的ABO表型，結(jié)果顯示，過(guò)敏性鼻炎患者與對(duì)照者ABO血型基因頻率總體分布的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A表型與男性過(guò)敏性鼻炎的保護(hù)性相關(guān)，而O表型與過(guò)敏性鼻炎相關(guān)，其中O表型與男性過(guò)敏性鼻炎的易感性相關(guān)，即O表型與男性過(guò)敏性鼻炎相關(guān)，而與女性過(guò)敏性鼻炎無(wú)關(guān)[33]。Uwaezuoke等[27]研究發(fā)現(xiàn)，O表型與過(guò)敏性鼻炎有關(guān)，但僅限于男性。賈明等[34]通過(guò)對(duì)110例漢族過(guò)敏性鼻炎患者和1 096例正常人ABO血型基因頻率及各血型人群罹患過(guò)敏性鼻炎相對(duì)危險(xiǎn)度的計(jì)算，發(fā)現(xiàn)O型血者患變應(yīng)性鼻炎的概率高于其他血型者，其相對(duì)危險(xiǎn)度是其他血型者的1.723 8倍(P<0.05)，可能與O型血者的變態(tài)反應(yīng)素質(zhì)有關(guān)。

3.1.3其他 在塵螨引起的呼吸系統(tǒng)過(guò)敏性疾病癥狀中，偶見(jiàn)鼻出血。排除有出血危險(xiǎn)因素的患者(如抗凝血?jiǎng)┑氖褂?、血小板減少、高血壓、肝病、出血時(shí)間延長(zhǎng)、凝血因子水平低或任何良性/惡性腫瘤)，僅特發(fā)性鼻出血患者被納入研究。有研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性鼻出血與ABO血型分布有一定的相關(guān)性，與健康對(duì)照者相比，特發(fā)性鼻出血患者中B型血和O型血者的比例更高[35]。另外，土耳其一項(xiàng)關(guān)于特發(fā)性鼻出血患者血型分布的統(tǒng)計(jì)資料顯示，特發(fā)性鼻出血患者中B血型者的比例顯著低于健康對(duì)照者，O型血者的比例則顯著高于健康對(duì)照者[36]。綜上可知，O型血者特發(fā)性鼻出血發(fā)病率高于較其他血型，特發(fā)性鼻出血與ABO血型分布有一定相關(guān)性。

3.2皮膚過(guò)敏性疾病與人類(lèi)ABO血型 皮膚過(guò)敏性疾病主要包括特應(yīng)性皮炎和蕁麻疹。一項(xiàng)研究比較30例特應(yīng)性皮炎患者與同血庫(kù)1 500例對(duì)照者的血型分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，O型血者患特應(yīng)性皮炎的發(fā)生率顯著偏低[37]。Dahalan等[38]通過(guò)文獻(xiàn)篩選發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患者中非O血型者較常見(jiàn)。另外，O型血者可能為蕁麻疹高患病風(fēng)險(xiǎn)人群。例如，段爭(zhēng)躍和李紅英[39]比較神經(jīng)性皮炎患者(137例)、瘙癢癥患者(116例)、慢性蕁麻疹患者(92例)和健康人群(150例)的ABO血型分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者中O型血人數(shù)比例高于健康人群，而AB型血者比例低于健康人群。另一項(xiàng)針對(duì)100例兒童丘疹性蕁麻疹患者ABO血型的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，O型及A型血者丘疹性蕁麻疹的患病率較高[40]。既往關(guān)于特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹與血型相關(guān)性的研究較少，可能由于特應(yīng)性皮炎受環(huán)境因素影響較大，且皮膚疾病多反復(fù)易感，因此尋找相關(guān)血型規(guī)律較困難。

3.3食物過(guò)敏與人類(lèi)ABO血型 Posthumus等[41]研究顯示，在266份過(guò)敏患者血清中，B型/AB型受試者的IgE抗α-半乳糖陽(yáng)性率顯著低于A型和O型受試者；α-半乳糖是一種新的食物變應(yīng)原，B血型物質(zhì)與α-半乳糖部分結(jié)構(gòu)相似，可誘導(dǎo)體內(nèi)α-半乳糖的逃逸作用，因此B型或AB型血人體內(nèi)IgE抗α-Gal水平低于其他血型人群[41]。Rispens等[42]研究發(fā)現(xiàn)，與不攜帶B血型抗原的個(gè)體相比，具有B型或AB血型的個(gè)體體內(nèi)α-半乳糖抗體水平顯著降低。Cabezas-Cruz等[43]認(rèn)為，反復(fù)的蜱蟲(chóng)叮咬可誘導(dǎo)高水平的抗α-半乳糖IgE抗體介導(dǎo)人類(lèi)對(duì)食用紅肉制品的遲發(fā)性超敏反應(yīng)，而血型抗原可影響免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗α-半乳糖抗體的能力，進(jìn)而影響個(gè)體對(duì)α-半乳糖綜合征的易感性；B型血的存在降低了免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗α-半乳糖抗體的能力，可能是由于機(jī)體對(duì)α-半乳糖存在耐受，而α-半乳糖在結(jié)構(gòu)上與B型血抗原非常相似，因此B血型及抗α-半乳糖抗體水平降低的個(gè)體發(fā)生α-半乳糖綜合征的風(fēng)險(xiǎn)較低。

除上述因素外，在昆蟲(chóng)叮咬(如膜翅目)引起的過(guò)敏反應(yīng)中還發(fā)現(xiàn)，雖然過(guò)敏者血型總體分布與健康者相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但過(guò)敏者中A、O血型個(gè)體的比例高于健康者[44]。另外，一些其他非過(guò)敏性疾病，如感染性疾病、腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等也與血型顯著相關(guān)[19,45-47]。

4 小 結(jié)

過(guò)敏性疾病與ABO血型系統(tǒng)共同受親代先天遺傳、致病基因突變、基因連鎖及抗原差異表達(dá)等遺傳機(jī)制影響，因而兩者具有相關(guān)性。在多種過(guò)敏性疾病中，A、O血型者表現(xiàn)出易感性，B和AB血型者表現(xiàn)出保護(hù)性，推測(cè)可能是由于B血型物質(zhì)發(fā)揮了保護(hù)作用或某些組分可增強(qiáng)過(guò)敏性疾病的免疫耐受能力。但單一血型不可作為疾病的危險(xiǎn)因素。導(dǎo)致過(guò)敏發(fā)生的遺傳機(jī)制是異質(zhì)、復(fù)雜的，目前尚未通過(guò)分子生物技術(shù)在明確的抗原標(biāo)志物的測(cè)試中得到證實(shí)。相信隨著研究的深入以及對(duì)致敏關(guān)鍵途徑理解的提高，可為過(guò)敏性疾病制訂更有效的預(yù)防和治療策略提供幫助。