王振華 袁燕 吳婷 朱萍 吳蓓倩

摘 要 對1例52歲的女性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者給予利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤（8 g/m2）和地塞米松方案治療。為避免患者在使用大劑量甲氨蝶呤治療時發(fā)生嚴重不良反應，治療過程中采取了一系列的檢查、血藥濃度監(jiān)測和支持治療等措施，以保證患者用藥安全。

關鍵詞 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 大劑量甲氨蝶呤 安全用藥

中圖分類號：R979.12； R739.4 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2021）15-0003-02

Safe administration of high-dose methotrexate in treatment of a patient with primary central nervous system lymphoma

WANG Zhenhua， YUAN Yan， WU Ting， ZHU Ping， WU Beiqian

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT A 52-year old female patient with primary central nervous system lymphoma was treated with rituximab plus high-dose methotrexate （8 g/m2） and dexamethasone. A series of tests of organ functions， monitoring of methotrexate concentration in blood and some supportive cares were carried out to avoid severe adverse events when such a high dose of methotrexate was administered and to ensure safe medication.

KEY WORDS primary central nervous system lymphoma； high-dose methotrexate； safe medication

以大劑量甲氨蝶呤為基礎的治療方案是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）的一線治療方案，但因擔心大劑量甲氨蝶呤會致患者出現(xiàn)嚴重的皮膚黏膜不良反應，這一治療方案在很多醫(yī)療中心都未得到足劑量的“不折不扣”的應用。本研究通過對1例PCNSL患者診治過程的分析，討論在使用大劑量甲氨蝶呤時的支持治療手段，為在臨床上安全使用大劑量甲氨蝶呤提供參考。

1 病史摘要

患者女，52歲，身高168 cm，體質(zhì)量62 kg。2021年3月，患者因2周前無明顯誘因下出現(xiàn)頭痛伴肢體無力、行走困難，以左側肢體更明顯，故至我院就診。頭顱磁共振成像檢查顯示，右額葉及胼胝體占位，淋巴瘤可能。于是，患者在我院腦外科接受了立體定向顱內(nèi)病灶穿刺活檢術。術后病理學檢查確診為彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL），非生發(fā)中心B細胞亞型（non-germinal center B-cell type， non-GCB）。

患者隨后被轉入我院血液科治療。正電子發(fā)射計算機斷層掃描檢查顯示，右額葉及胼胝體占位，伴標準攝取值增高，最大標準攝取值達24.3，全身其余部位未見標準攝取值異常增高。骨髓穿刺涂片檢查顯示，骨髓象輕度增生，未見異常淋巴細胞。骨髓細胞流式細胞儀檢測未見異常表型的淋巴造血細胞；染色體核型分析結果為46，XX[20]。眼部B超和光學相干斷層掃描檢查未見眼內(nèi)淋巴瘤浸潤表現(xiàn)。腦脊液細胞檢測發(fā)現(xiàn)有137個前向散射和側向散射較大的異常B淋巴細胞，表型為kappa陽性、lambda陰性。顱內(nèi)活檢樣本的MYD88基因L265P突變陽性。

根據(jù)患者病情，診斷為PCNSL，給予利妥昔單抗（375 mg/m2，第1天）聯(lián)合甲氨蝶呤（8 g/m2，第2天）和地塞米松（15 mg，第1 ～ 3天）方案治療。輸注甲氨蝶呤時，3 h內(nèi)輸完，輸完后的第0、24、48和72小時進行甲氨蝶呤血濃度、肝和腎功能等檢測。甲氨蝶呤輸完后的第24小時開始輸注解救用亞葉酸鈣（50 mg/6 h）。肝功能檢測顯示，患者丙氨酸轉氨酶水平升高到89 U/L。調(diào)整解救用亞葉酸鈣劑量至100 mg/6 h后，患者肝功能指標值恢復正常。甲氨蝶呤的血藥濃度在甲氨蝶呤輸完后的第0、24、48和72小時時分別為1 326.52、3.68、0.78和0.12 μmol/L。

使用甲氨蝶呤治療后第2天起，患者頭痛和肢體無力癥狀均有所好轉。治療后第4天，由于此時甲氨蝶呤血藥濃度已降至安全范圍，患者出院。出院后，患者肢體無力癥狀繼續(xù)好轉直至消失，日常生活活動能力恢復如初。治療結束后3周，患者再次入院接受相關檢查（測），結果頭顱增強磁共振成像檢查顯示其原右額葉及胼胝體病灶顯著縮小（直徑減少一半以上），腦脊液細胞檢測發(fā)現(xiàn)原有腫瘤細胞均消失。因此，療效判斷為：經(jīng)過1個療程的利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤和地塞米松方案治療，患者達到部分緩解。

2 討論

2.1 PCNSL一線治療方案中的甲氨蝶呤劑量是多少？

PCNSL是一類相對罕見的結外淋巴瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的3% ～ 4%，占非霍奇金淋巴瘤的1%[1]。PCNSL原發(fā)于腦、脊髓等部位，可累及視網(wǎng)膜，部分患者的腦脊液中也可找到淋巴瘤細胞，但其很少會累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的組織和器官。PCNSL的病理學類型較為單一，基本上均為DLBCL，且大多數(shù)為DLBCL的non-GCB，腫瘤細胞的增殖指數(shù)很高，Ki-67陽性率一般在70% ～ 90%。

雖然PCNSL基本上均為non-GCB的DLBCL，但因存在血腦屏障，很多腫瘤治療藥物不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得對發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的DLBCL的治療效果遠遠差于對發(fā)生于淋巴結內(nèi)的系統(tǒng)性DLBCL的治療效果。目前，國內(nèi)外相關臨床治療指南[2-4]均推薦，以大劑量甲氨蝶呤為基礎的治療方案是PCNSL的一線治療方案。

那么，多大劑量的甲氨蝶呤可被稱為是大劑量呢？在PCNSL治療上，一般認為甲氨蝶呤的劑量>3 g/m2就可被稱為是大劑量。美國相關臨床治療指南同時推薦2種甲氨蝶呤劑量，分別是3.5和8 g/m2，但從2018年開始， 8 g/m2成為第一選擇，而3.5 g/m2作為第二選擇[5]。

2.2 大劑量甲氨蝶呤如何安全使用？

甲氨蝶呤是一種抗代謝類抗腫瘤藥物，能通過干擾四氫葉酸的合成而抑制細胞生長，屬細胞周期特異性抗腫瘤藥物。在甲氨蝶呤的不良反應中，最廣為人知的是皮膚黏膜損害，嚴重者可表現(xiàn)為中毒性表皮壞死松解癥，甚至危及生命。不過，在安全使用的情況下，甲氨蝶呤的不良反應可很輕微，幾乎無骨髓抑制作用，這也是其能用于PCNSL一線治療的主要原因之一。甲氨蝶呤為小分子藥物，相對來說較易穿過血腦屏障而進入腦部，盡管其在腦脊液中的藥物濃度仍不足血藥濃度的10%。然而，考慮到甲氨蝶呤的不良反應較小，故可使用較大的劑量來提高其在腦部的藥物濃度，進而殺滅腫瘤細胞。那么，如何安全使用大劑量甲氨蝶呤呢？

甲氨蝶呤進入人體后，大部分以原型藥形式從腎臟排泄，僅一小部分在肝內(nèi)代謝轉化為其他化合物。甲氨蝶呤的半衰期較短，通常代謝較快，但如患者存在胸腔或腹腔積液，則代謝速率會明顯減緩。因此，對于存在漿膜腔積液的患者，使用甲氨蝶呤須更謹慎。甲氨蝶呤的主要不良反應與其代謝速率相關。如代謝速率減慢，造成甲氨蝶呤在體內(nèi)蓄積，就會產(chǎn)生不良反應，并最先表現(xiàn)為對腎、肝功能的損害。甲氨蝶呤代謝速率的快慢主要取決于其在腎臟的排泄是否順利，在肝內(nèi)的代謝是否完全也與其不良反應有一定的關聯(lián)。在沒有安全使用甲氨蝶呤的情況下，患者會首先出現(xiàn)因代謝速率減慢導致的藥物蓄積，然后出現(xiàn)肝、腎功能損害，而肝、腎功能的損害會進一步加重藥物代謝速率減慢，使得藥物在體內(nèi)繼續(xù)蓄積，進一步損害患者的肝、腎功能，如此惡性循環(huán)，最終導致嚴重不良反應的發(fā)生。因此，在使用大劑量甲氨蝶呤時，必須采取一系列的措施來保證患者用藥安全。

首先，是充分的堿化和水化。充分的堿化和水化既可防止溶瘤綜合征發(fā)生，又能使甲氨蝶呤更順利地排泄。甲氨蝶呤從腎臟排泄時，尿液的堿化環(huán)境可提高其溶解度，酸性尿液則會導致甲氨蝶呤結晶形成，從而阻礙其從腎臟的排泄。在臨床實踐中，建議每天進行尿常規(guī)檢查，根據(jù)尿pH來評估堿化是否充分，并由此來調(diào)整碳酸氫鈉的用量。

其次，應平衡出、入液量。在臨床實踐中，推薦對患者的24 h出、入液量進行記錄，由此了解對患者的水化是否充分，同時也能看出患者腎臟的排泄功能是否正常。如患者出液量低于入液量，可臨時使用托拉塞米等利尿劑，促使患者排出足量的尿液。

第三，進行甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測。使用大劑量甲氨蝶呤時，必須進行血藥濃度監(jiān)測，通常是連續(xù)監(jiān)測用藥后72 h內(nèi)的血藥濃度。其中，第0小時的血藥濃度通常反映甲氨蝶呤的有效血藥濃度，其與療效相關，而第24小時以后的血藥濃度則與藥物不良反應密切相關。一般來說，第24、48和72小時時的血藥濃度分別<5、1和0.15 μmol/L，表明甲氨蝶呤代謝迅速。如這幾個時間點的血藥濃度超過上述水平，則說明甲氨蝶呤在體內(nèi)有所蓄積，此時需注意患者是否已出現(xiàn)肝、腎功能損害，同時調(diào)整解救用亞葉酸鈣的劑量或使用頻率，并持續(xù)監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度。當甲氨蝶呤血藥濃度降至<0.15μmol/L后，患者即可安全出院了。

3 體會

PCNSL是一類相對罕見的腫瘤，但近年來其發(fā)病率有所上升，各地醫(yī)療中心診治此類患者的例數(shù)已漸增多。然而，有些醫(yī)療中心缺乏使用大劑量甲氨蝶呤的經(jīng)驗，這不利于對PCNSL治療的順利開展。事實上，通過采取一系列的檢查、血藥濃度監(jiān)測和支持治療等措施，即使使用劑量大至8 g/m2的甲氨蝶呤治療也仍然很安全。

參考文獻

[1] Citterio G， Reni M， Gatta G， et al. Primary central nervous system lymphoma [J]. Crit Rev Oncol Hematol， 2017， 113： 97-110.

[2] Fox CP， Phillips EH， Smith J， et al. Guidelines for the diagnosis and management of primary central nervous system diffuse large B-cell lymphoma [J]. Br J Haematol， 2019， 184（3）： 348-363.

[3] Hoang-Xuan K， Bessell E， Bromberg J， et al. Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients： guidelines from the European Association for NeuroOncology [J]. Lancet Oncol， 2015， 16（7）： e322-e332.

[4] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤診療指南2020 [M]. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2020： 217-234.

[5] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology （NCCN guidelines）： central nervous system cancers （version 1. 2021） [EB/OL]. [2021-03-02]. https：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ cns.pdf.