郭 煜

（溫州大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325035）

軸向手性化合物與具有中心手性的分子不同，其缺乏立體異構(gòu)中心，是由4個(gè)基團(tuán)圍繞手性軸非平面排列導(dǎo)致鍵旋轉(zhuǎn)受阻產(chǎn)生的對(duì)映異構(gòu)體[1]。其在有機(jī)催化劑、手性配體、藥物分子和天然產(chǎn)物中普遍存在。自BINAP被開發(fā)作為過渡金屬催化不對(duì)稱反應(yīng)的主要軸向手性配體以來，許多帶有軸向手性骨架的有效配體被合成，并廣泛應(yīng)用于過渡金屬介導(dǎo)的不對(duì)稱催化反應(yīng)[2]。盡管可以使用外消旋體的常規(guī)手性拆分來構(gòu)建光學(xué)純的軸向手性化合物，但不對(duì)稱催化滿足了高效率和經(jīng)濟(jì)價(jià)值的要求。因此通過有機(jī)催化構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的軸向手性骨架仍然是合成化學(xué)領(lǐng)域的前沿課題[3]。

1 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分策略

外消旋體的（動(dòng)態(tài)）動(dòng)力學(xué)拆分是近幾十年來合成手性化合物最有效、最可靠的方法之一。在2010年，Miller的小組利用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的辦法通過三肽催化的對(duì)映選擇性溴化，成功地獲得軸向手性雙芳基[4]。溴不對(duì)稱地引入鄰位，阻礙了軸的旋轉(zhuǎn)，導(dǎo)致對(duì)映體的分離（Scheme 1）。

Scheme 1

2,2′-二羥基-1,1′-聯(lián)萘（BINOL）[5]、2-氨基-2′-羥基-1,1′-聯(lián)萘（NOBIN）[6]和1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二胺（BINAM）衍生物是不對(duì)稱催化和手性催化劑制備中必不可少的軸向手性雙芳基。有機(jī)催化動(dòng)力學(xué)拆分被用于構(gòu)建這些主要骨架，并在這一領(lǐng)域取得出重大突破。在2013年，譚斌課題組通過Br?nsted酸催化亞胺生成和轉(zhuǎn)移氫化級(jí)聯(lián)過程完成了對(duì)映體選擇性的動(dòng)力學(xué)拆分（Scheme 2）[7]。

Scheme 2

2 去對(duì)稱化策略

內(nèi)消旋體或前手性體的對(duì)映選擇性去對(duì)稱化涉及到軸向手性骨架的構(gòu)建，在有機(jī)合成中是一個(gè)非常有價(jià)值的轉(zhuǎn)變，因?yàn)樗蚱屏朔肿拥膶?duì)稱性，而不包含新的立體中心[8]。根據(jù)Akiyama的文獻(xiàn)報(bào)道，由CAP 9催化的去對(duì)稱溴化反應(yīng)提供了優(yōu)異對(duì)映選擇性的軸手性多取代雙芳基(aS)-10 （Scheme3）[9]。

在2016年，譚斌課題組報(bào)道了軸向手性N-芳基脲類的不對(duì)稱合成，通過有機(jī)催化去甲基化1-芳基三唑二酮（ATADs）進(jìn)行，沒有動(dòng)力學(xué)拆分過程（Scheme 4）[10]。這項(xiàng)工作代表了一種方便的去對(duì)稱方法，一個(gè)有趣的類軸向手性razo衍生物具有優(yōu)良的遠(yuǎn)程對(duì)映控制。

Scheme 3

Scheme 4

3 環(huán)化策略

環(huán)化反應(yīng)通常用于構(gòu)建軸向手性化合物，因?yàn)榇蠖鄶?shù)對(duì)映異構(gòu)體在手性軸上至少含有一個(gè)芳香環(huán)。軸向手性芳基吡咯作為必需單元廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性實(shí)體和配體中。構(gòu)建吡咯的最常見方法之一是Paal-Knorr反應(yīng)，通過酸介導(dǎo)的脫水環(huán)化將胺與1,4-二酮轉(zhuǎn)化為吡咯。譚斌課題組通過深入研究和不斷地優(yōu)化條件，所有被測(cè)底物都得到了良好的結(jié)果。在溶劑從CCl4/環(huán)己烷轉(zhuǎn)變?yōu)镃Cl4/EtOH （Scheme 5）[11]后，產(chǎn)物從(aR)-19轉(zhuǎn)移到其相反的對(duì)映體，表明所需的芳基吡咯形成可能經(jīng)過烯胺16，然后是酸催化的脫水環(huán)化。此工作提出了一種通過對(duì)映選擇性Paal-Knorr反應(yīng)獲得對(duì)映體純芳基吡咯的通用和有效的方法。

Scheme 5

4 加成策略

炔基修飾是合成烯烴最常用的方法之一。簡(jiǎn)單苯乙烯是化學(xué)合成和催化的主要基石。譚斌課題組首先重點(diǎn)研究了1,3-二酮和2-碘苯丙醛之間的加成反應(yīng)[12]。經(jīng)過優(yōu)化條件，選擇手性仲胺22作為催化劑，在苯環(huán)上具有不同取代基的3-芳基炔烴21產(chǎn)生了中等至良好的軸向手性苯乙烯 （Scheme 6）。除了1,3-二酮、1,3-酮酯和丙二腈作為親核試劑外，還能有效地生成(aR)-23，效果良好。

Scheme 6

5 直接芳基化策略

通過金屬催化的交叉偶聯(lián)和氧化來直接構(gòu)建手性軸是不對(duì)稱合成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的最常用方法。相比之下，只有少數(shù)有機(jī)催化的例子被報(bào)道。在2013年，KURTI[13]和LIST[14]組分別報(bào)道了通過CPA催化的N,N-二芳酰肼的[3,3]-重排不對(duì)稱合成對(duì)映體(aS)-BINAM衍生物，這兩個(gè)突出的工作為通過有機(jī)催化劑促進(jìn)的手性軸的直接形成來實(shí)際構(gòu)建雙芳烴鋪平了道路。

除了分子內(nèi)重排外，分子間親核芳香取代是另一種直接芳基化方法。譚斌課題組用CPA作催化劑，將酯基納入醌骨架，以解決對(duì)映選擇性控制和產(chǎn)品軸向旋轉(zhuǎn)限制的挑戰(zhàn)[15]。在最佳條件，BINOL衍生的CPA 24被發(fā)現(xiàn)是得到 (aR)-25對(duì)映選擇性93%的催化劑（Scheme 7）。

Scheme 7

6 其他策略

1,1-螺二吲哚作為一種特殊的對(duì)稱螺環(huán)骨架，已成為軸向手性有機(jī)催化劑和配體的重要骨架之一。這兩個(gè)環(huán)1,1-螺偏烷位于垂直平面上，通過σ鍵在第四系中心剛性連接。這種結(jié)構(gòu)特征使得軸向手性1,1-螺環(huán)烷不可能消旋。譚斌課題組開發(fā)了一種CPA催化的環(huán)化反應(yīng)，用于以對(duì)映體純形式不對(duì)稱合成（Scheme 8）[16]。26的環(huán)化在120 ℃時(shí)得到高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性的(aS)-28。

Scheme 8

7 結(jié) 論

軸向手性化合物由于其在天然產(chǎn)物的全合成、藥物發(fā)現(xiàn)和不對(duì)稱催化等方面的廣泛應(yīng)用，近年來受到了廣泛的關(guān)注。除了手性拆分和過渡金屬催化反應(yīng)外，包括氫鍵催化和共價(jià)催化在內(nèi)的多種有機(jī)催化反應(yīng)是手性骨架對(duì)映選擇性構(gòu)建的有力和經(jīng)濟(jì)可行的工具。然而，大量軸向手性骨架仍然缺乏有效的制備方法，特別是不對(duì)稱有機(jī)催化方法?；瘜W(xué)家們希望發(fā)現(xiàn)一些新的反應(yīng)涉及概念上的新合成化學(xué)，同時(shí)，開發(fā)一些具有軸向手性的新型骨架，作為藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的不對(duì)稱催化或先導(dǎo)化合物領(lǐng)域中有用的手性配體/有機(jī)催化劑。有機(jī)催化和軸向手性之間的相互促進(jìn)將導(dǎo)致它們快速發(fā)展。