郭 煜

（溫州大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325035）

軸向手性化合物與具有中心手性的分子不同，其缺乏立體異構(gòu)中心，是由4個基團(tuán)圍繞手性軸非平面排列導(dǎo)致鍵旋轉(zhuǎn)受阻產(chǎn)生的對映異構(gòu)體[1]。其在有機(jī)催化劑、手性配體、藥物分子和天然產(chǎn)物中普遍存在。自BINAP被開發(fā)作為過渡金屬催化不對稱反應(yīng)的主要軸向手性配體以來，許多帶有軸向手性骨架的有效配體被合成，并廣泛應(yīng)用于過渡金屬介導(dǎo)的不對稱催化反應(yīng)[2]。盡管可以使用外消旋體的常規(guī)手性拆分來構(gòu)建光學(xué)純的軸向手性化合物，但不對稱催化滿足了高效率和經(jīng)濟(jì)價(jià)值的要求。因此通過有機(jī)催化構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的軸向手性骨架仍然是合成化學(xué)領(lǐng)域的前沿課題[3]。

1 動態(tài)動力學(xué)拆分策略

外消旋體的（動態(tài)）動力學(xué)拆分是近幾十年來合成手性化合物最有效、最可靠的方法之一。在2010年，Miller的小組利用動態(tài)動力學(xué)拆分的辦法通過三肽催化的對映選擇性溴化，成功地獲得軸向手性雙芳基[4]。溴不對稱地引入鄰位，阻礙了軸的旋轉(zhuǎn)，導(dǎo)致對映體的分離（Scheme 1）。

Scheme 1

2,2′-二羥基-1,1′-聯(lián)萘（BINOL）[5]、2-氨基-2′-羥基-1,1′-聯(lián)萘（NOBIN）[6]和1,1′-聯(lián)萘-2,2′-二胺（BINAM）衍生物是不對稱催化和手性催化劑制備中必不可少的軸向手性雙芳基。有機(jī)催化動力學(xué)拆分被用于構(gòu)建這些主要骨架，并在這一領(lǐng)域取得出重大突破。在2013年，譚斌課題組通過Br?nsted酸催化亞胺生成和轉(zhuǎn)移氫化級聯(lián)過程完成了對映體選擇性的動力學(xué)拆分（Scheme 2）[7]。

Scheme 2

2 去對稱化策略

內(nèi)消旋體或前手性體的對映選擇性去對稱化涉及到軸向手性骨架的構(gòu)建，在有機(jī)合成中是一個非常有價(jià)值的轉(zhuǎn)變，因?yàn)樗蚱屏朔肿拥膶ΨQ性，而不包含新的立體中心[8]。根據(jù)Akiyama的文獻(xiàn)報(bào)道，由CAP 9催化的去對稱溴化反應(yīng)提供了優(yōu)異對映選擇性的軸手性多取代雙芳基(aS)-10 （Scheme3）[9]。

在2016年，譚斌課題組報(bào)道了軸向手性N-芳基脲類的不對稱合成，通過有機(jī)催化去甲基化1-芳基三唑二酮（ATADs）進(jìn)行，沒有動力學(xué)拆分過程（Scheme 4）[10]。這項(xiàng)工作代表了一種方便的去對稱方法，一個有趣的類軸向手性razo衍生物具有優(yōu)良的遠(yuǎn)程對映控制。

Scheme 3

Scheme 4

3 環(huán)化策略

環(huán)化反應(yīng)通常用于構(gòu)建軸向手性化合物，因?yàn)榇蠖鄶?shù)對映異構(gòu)體在手性軸上至少含有一個芳香環(huán)。軸向手性芳基吡咯作為必需單元廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性實(shí)體和配體中。構(gòu)建吡咯的最常見方法之一是Paal-Knorr反應(yīng)，通過酸介導(dǎo)的脫水環(huán)化將胺與1,4-二酮轉(zhuǎn)化為吡咯。譚斌課題組通過深入研究和不斷地優(yōu)化條件，所有被測底物都得到了良好的結(jié)果。在溶劑從CCl4/環(huán)己烷轉(zhuǎn)變?yōu)镃Cl4/EtOH （Scheme 5）[11]后，產(chǎn)物從(aR)-19轉(zhuǎn)移到其相反的對映體，表明所需的芳基吡咯形成可能經(jīng)過烯胺16，然后是酸催化的脫水環(huán)化。此工作提出了一種通過對映選擇性Paal-Knorr反應(yīng)獲得對映體純芳基吡咯的通用和有效的方法。

Scheme 5

4 加成策略

炔基修飾是合成烯烴最常用的方法之一。簡單苯乙烯是化學(xué)合成和催化的主要基石。譚斌課題組首先重點(diǎn)研究了1,3-二酮和2-碘苯丙醛之間的加成反應(yīng)[12]。經(jīng)過優(yōu)化條件，選擇手性仲胺22作為催化劑，在苯環(huán)上具有不同取代基的3-芳基炔烴21產(chǎn)生了中等至良好的軸向手性苯乙烯 （Scheme 6）。除了1,3-二酮、1,3-酮酯和丙二腈作為親核試劑外，還能有效地生成(aR)-23，效果良好。

Scheme 6

5 直接芳基化策略

通過金屬催化的交叉偶聯(lián)和氧化來直接構(gòu)建手性軸是不對稱合成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的最常用方法。相比之下，只有少數(shù)有機(jī)催化的例子被報(bào)道。在2013年，KURTI[13]和LIST[14]組分別報(bào)道了通過CPA催化的N,N-二芳酰肼的[3,3]-重排不對稱合成對映體(aS)-BINAM衍生物，這兩個突出的工作為通過有機(jī)催化劑促進(jìn)的手性軸的直接形成來實(shí)際構(gòu)建雙芳烴鋪平了道路。

除了分子內(nèi)重排外，分子間親核芳香取代是另一種直接芳基化方法。譚斌課題組用CPA作催化劑，將酯基納入醌骨架，以解決對映選擇性控制和產(chǎn)品軸向旋轉(zhuǎn)限制的挑戰(zhàn)[15]。在最佳條件，BINOL衍生的CPA 24被發(fā)現(xiàn)是得到 (aR)-25對映選擇性93%的催化劑（Scheme 7）。

Scheme 7

6 其他策略

1,1-螺二吲哚作為一種特殊的對稱螺環(huán)骨架，已成為軸向手性有機(jī)催化劑和配體的重要骨架之一。這兩個環(huán)1,1-螺偏烷位于垂直平面上，通過σ鍵在第四系中心剛性連接。這種結(jié)構(gòu)特征使得軸向手性1,1-螺環(huán)烷不可能消旋。譚斌課題組開發(fā)了一種CPA催化的環(huán)化反應(yīng)，用于以對映體純形式不對稱合成（Scheme 8）[16]。26的環(huán)化在120 ℃時得到高產(chǎn)率和高對映選擇性的(aS)-28。

Scheme 8

7 結(jié) 論

軸向手性化合物由于其在天然產(chǎn)物的全合成、藥物發(fā)現(xiàn)和不對稱催化等方面的廣泛應(yīng)用，近年來受到了廣泛的關(guān)注。除了手性拆分和過渡金屬催化反應(yīng)外，包括氫鍵催化和共價(jià)催化在內(nèi)的多種有機(jī)催化反應(yīng)是手性骨架對映選擇性構(gòu)建的有力和經(jīng)濟(jì)可行的工具。然而，大量軸向手性骨架仍然缺乏有效的制備方法，特別是不對稱有機(jī)催化方法?；瘜W(xué)家們希望發(fā)現(xiàn)一些新的反應(yīng)涉及概念上的新合成化學(xué)，同時，開發(fā)一些具有軸向手性的新型骨架，作為藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的不對稱催化或先導(dǎo)化合物領(lǐng)域中有用的手性配體/有機(jī)催化劑。有機(jī)催化和軸向手性之間的相互促進(jìn)將導(dǎo)致它們快速發(fā)展。