李 想，趙 嬌，陸 敏，董永超，馬慧敏，孔維環(huán)，程 超

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院兒科，江蘇 蘇州 215000）

咳嗽是兒童呼吸道疾病最常見的癥狀之一，15歲以下兒童每日咳嗽持續(xù)超過4 周稱為慢性咳嗽[1]。遷延性細(xì)菌性支氣管炎（protracted bacterial bronchitis，PBB）是引起兒童慢性濕性咳嗽最常見的原因之一[2-4]，嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育及生活質(zhì)量。目前常規(guī)的治療方案是使用敏感抗菌藥物治療至少2周[5]，但長時間使用抗菌藥物，不僅會引起抗生素耐藥菌株的產(chǎn)生[6]，還會導(dǎo)致常駐菌群微生態(tài)的紊亂，嚴(yán)重者甚至造成偽膜性腸炎[7]。因此，不斷探討其安全有效的治療方案意義重大。既往已有關(guān)于中西醫(yī)聯(lián)合治療兒童PBB的相關(guān)研究，其結(jié)果顯示治療效果顯著，但該類研究大多缺乏多中心、大樣本臨床試驗的有力支持。為此，本研究采用系統(tǒng)評價的方法，分析中西醫(yī)結(jié)合治療兒童PBB的價值，旨在為中西醫(yī)結(jié)合治療兒童PBB 提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以期為臨床醫(yī)師合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“遷延性細(xì)菌性支氣管炎”和“中醫(yī)藥”為主題詞，計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WANGFANG）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Web of Science 和The Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫，并手工檢索納入文獻(xiàn)中相關(guān)的參考文獻(xiàn)等灰色文獻(xiàn)；時間范圍為建庫起至2020 年8月；檢索時間為2020 年8 月26 日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)研究類型：所有納入文獻(xiàn)均為隨機對照試驗（RCT）；②研究對象：納入的研究對象滿足兒童PBB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8，9]；③干預(yù)措施：實驗組兒童采用中西醫(yī)聯(lián)合治療，對照組兒童采用單純西藥治療；④結(jié)局指標(biāo)：納入的文獻(xiàn)有可提取的兩組結(jié)局指標(biāo)（包括有臨床療效、相關(guān)癥狀及體征消失時間、動脈血氣以及免疫結(jié)果等）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法獲取全文；③無法從文獻(xiàn)中提取有效的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)采集 本次研究所涉及的數(shù)據(jù)收集及分析均由2 位研究者協(xié)同完成，此過程中若有分歧出現(xiàn)，可以通過協(xié)商討論解決，或由第3 位研究者仲裁決定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 運用RevMan 5.3 軟件及STATA 15.1 軟件進行數(shù)據(jù)處理，分類變量采用比值比（OR）為效應(yīng)量，連續(xù)性數(shù)值型變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均附以95%置信區(qū)間（CI）。數(shù)據(jù)分析按以下步驟進行：①異質(zhì)性檢驗：首先運用χ2檢驗及Q檢驗對納入的研究進行異質(zhì)性分析，然后根據(jù)檢驗結(jié)果選擇不同的分析模型，若I2＜50%且P＞0.1，表示各項研究間不存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進行分析；如果I2≥50%且P＜0.1，表示各項研究間存在異質(zhì)性，運用隨機效應(yīng)模型進行分析，也可以進行敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，或者根據(jù)異質(zhì)性來源進行亞組分析；如果仍然存在異質(zhì)性，則需要進行描述性分析。②敏感性分析：為保證研究結(jié)果的穩(wěn)定性及可靠性，對納入的各項獨立研究進行敏感性分析，根據(jù)敏感性分析結(jié)果，排除對研究結(jié)果造成較大影響的研究。③偏倚檢驗：通過繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，漏斗圖對稱表示不存在發(fā)表偏倚或發(fā)表偏倚較小，結(jié)果較可靠。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及基本特征 本次共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)641 篇，包括中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫38 篇，中國知網(wǎng)175 篇，維普51 篇，萬方65 篇、PubMed 13 篇、Web of Science 267 篇及The Cochrane Library 32篇，經(jīng)過去重文獻(xiàn)、閱讀摘要排除綜述、系統(tǒng)評價、評論、動物實驗及Meta 分析等初篩以及通過閱讀全文排除研究內(nèi)容不吻合或結(jié)局指標(biāo)不一致等文獻(xiàn)，最終納入Meta 分析的文獻(xiàn)為6 篇[10-15]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1；納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 質(zhì)量評價 為保證結(jié)果準(zhǔn)確可靠，根據(jù)Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具對納入的6 篇文獻(xiàn)進行方法學(xué)質(zhì)量評價，見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 異質(zhì)性檢驗 本次納入的6 篇文獻(xiàn)，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=0＜50%，且Q檢驗P=0.62＞0.1，提示各文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。為保證結(jié)果的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性，進一步對納入的6 篇文獻(xiàn)進行敏感性分析。

2.4 敏感性分析 對6 篇文獻(xiàn)進行敏感性分析，無文獻(xiàn)對本次Meta 分析的結(jié)果造成干擾，提示研究結(jié)果穩(wěn)定性較好，見圖3。

圖3 文獻(xiàn)敏感性分析圖

2.5 臨床療效分析 Meta 分析顯示，實驗組的療效優(yōu)于對照組（OR=3.58，95%CI：2.38～5.38，Z=6.12，P＜0.05），見圖4。

圖4 臨床療效分析森林圖

2.6 臨床癥狀及體征分析 Meta 分析顯示，實驗組咳嗽（MD=-3.14，95%CI：-3.64～-2.63，Z=12.28，P＜0.05）、氣喘（MD=-2.00，95%CI：-2.28～-1.73，Z=14.24，P＜0.05）、肺部濕羅音（MD=-2.32，95%CI：-2.56～-2.08，Z=18.73，P＜0.05）、哮 鳴 音（MD=-2.66，95%CI：-3.14～-2.19，Z=10.99，P＜0.05）等臨床癥狀消失時間均短于對照組，見圖5。

圖5 臨床癥狀及體征分析森林圖

2.7 血氣分析 Meta 分析顯示，治療前兩組PaCO2、PaO2等血氣指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后實驗組PaCO2低于對照組（MD=-10.16，95%CI：-12.61～-7.72，Z=8.14，P＜0.05），而PaO2（MD=16.42，95%CI：5.77～27.08，Z=3.02，P＜0.05）高于對照組，見圖6。

圖6 血氣分析森林圖

2.8 免疫分析 Meta 分析顯示，治療前兩組CD4+、CD4+/CD8+等免疫指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后實驗組CD4+（MD=-4.39，95%CI：-8.39～-0.38，Z=2.15，P＜0.05）、CD4+/CD8+（MD=0.45，95%CI：0.31～0.59，Z=6.43，P＜0.05）高于對照組，見圖7。

圖7 免疫分析森林圖

3 討論

PBB 是兒童慢性濕性咳嗽的主要原因之一，由于其特殊的病理類型以及長期的氣道炎癥引起肺部通氣功能受限，不僅對患兒生活質(zhì)量造成影響，更對患兒生長發(fā)育以及智力造成損害。目前臨床診斷PBB 主要包括以下3 個方面[9]：①慢性孤立性濕性咳嗽＞4 周；②缺乏提示其他慢性濕性咳嗽病因的特異性癥狀、體征；③2 周合理口服抗生素（首選阿莫西林克拉維酸鉀）治療咳嗽可緩解。治療上主要應(yīng)用抗菌藥物，優(yōu)先選擇阿莫西林克拉維酸鉀或2 代以上頭孢類抗生素或者阿奇霉素，治療療程一般2～4 周[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，PBB的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括細(xì)菌生物被膜的形成、免疫功能的紊亂、中性粒細(xì)胞性呼吸道炎癥反應(yīng)、下呼吸道感染所致的纖毛運動功能減退以及抗菌藥物使用不當(dāng)?shù)萚16]。其中免疫功能紊亂在PBB的發(fā)生中起到重要作用，既往有研究表明PBB 患兒不存在免疫缺陷，但其細(xì)胞免疫發(fā)生紊亂。對比PBB 患兒與正常兒童外周血細(xì)胞免疫發(fā)現(xiàn)，PBB 患兒外周血CD4+CD3+比例下降，CD19+、CD16+和CD56+例升高。CD3+CD4+比例下降可對機體清除病原菌的能力造成影響，導(dǎo)致下呼吸道感染持續(xù)存在、病程遷延。本研究通過循證分析，對比中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西醫(yī)治療兩組兒童的免疫指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療前兩組免疫指標(biāo)無差異，治療后實驗組患兒CD4+、CD4+/CD8+等指標(biāo)升高，提示中西醫(yī)結(jié)合治療可以改善患兒的免疫功能，這在臨床應(yīng)用中有一定指導(dǎo)意義。

中性粒細(xì)胞性呼吸道炎癥反應(yīng)是PBB 發(fā)生的另一重要原因。研究證實PBB的中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)由IL-1β 信號通路介導(dǎo)，并且IL-1β 蛋白水平和中性粒細(xì)胞浸潤程度與患者咳嗽、氣喘等臨床癥狀的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度明顯相關(guān)[16]。下呼吸道炎癥反應(yīng)對患者的肺通氣功能造成限制，長期的氣道炎癥不僅影響患兒生活，還會導(dǎo)致肺通氣功能受限，進而引起的慢性缺氧更對患兒的智力發(fā)育以及生長發(fā)育造成損傷。本次研究發(fā)現(xiàn)，實驗組兒童的咳嗽、氣喘、肺部濕羅音、哮鳴音等臨床癥狀的改善時間較單純西藥組縮短，提示中西醫(yī)結(jié)合治療可以改善PBB患兒的氣道炎癥。另外，通過對比治療前后患者的PaCO2、PaO2等血氣指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，治療后實驗組患兒PaCO2降低，而PaO2增高，提示中西醫(yī)結(jié)合治療不僅可以緩解患兒的臨床癥狀，而且可以改善患兒的肺氧合功能。結(jié)合以上指標(biāo)對兩組進行的整體療效分析顯示，實驗組的療效優(yōu)于對照組（OR=3.58，95%CI：2.38～5.38，Z=6.12，P＜0.05），說明中西醫(yī)結(jié)合治療可以提高PBB的治療效果。因此，臨床上對于難治性PBB 或反復(fù)發(fā)作的PBB的患兒，可以考慮在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥進行聯(lián)合治療。

本研究不足之處：Meta 分析本質(zhì)上是匯總多個獨立研究的效應(yīng)量，會受到其他不可控因素的限制。首先，版權(quán)等因素引起的檢索不到部分文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致納入的文獻(xiàn)不夠全面。其次，由于存在發(fā)表偏倚，不可能納入所有研究，漏掉關(guān)鍵的不良結(jié)局可能會造成假陽性結(jié)果。最后，研究質(zhì)量的方法學(xué)評估和復(fù)雜的數(shù)據(jù)整合可能在一定程度上影響著異質(zhì)性?；谝陨蠋c，后期有必要設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯窟M一步驗證上述結(jié)論。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療兒童PBB 療效顯著，不僅可以改善患兒肺氧合功能，還可以提高患兒的免疫功能。