張繼成 趙過超 姚秀忠 饒圣祥 董 怡 紀(jì) 元 黃 成 周 俊 范 越 劉凌曉 吳莉莉 周宇紅 樓文暉 吳文川

1 臨床資料

患者女，62歲，因“上腹隱痛2月余，加重1周”于2021年1月28日收治入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院?；颊咦匀朐呵?月余起，于無明顯誘因下出現(xiàn)上腹部隱痛不適，夜間較為明顯。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的胃鏡檢查結(jié)果示淺表性胃炎，未予進一步治療。入院前1周自覺腹痛較前加重，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部增強CT檢查，提示胰腺體尾部占位性病變、肝臟多發(fā)占位，考慮胰腺體尾部癌伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。遂至復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診，擬診“胰腺體尾部惡性腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移”收住入院。患者無高血壓、糖尿病、心臟病等慢性疾病病史。入院時體格檢查示：生命體征平穩(wěn)，腹部無陽性體征。入院后實驗室檢查示：白細胞計數(shù)6.44×109/L，中性粒細胞比例0.456；總膽紅素9.7 μmol/L,直接膽紅素2.3 μmol/L，白蛋白42 g/L，ALT 13 U/L，AST 12 U/L，堿性磷酸酶68 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶12 U/L，乳酸脫氫酶171 U/L，葡萄糖4.4 mmol/L；高敏CRP 4.4 mg/L；空腹胰島素9.7 mU/L；空腹C肽2.09 μg/L；AFP 5.2 μg/L，CEA 1.3 μg/L，CA19-9 9.6 U/mL，CA125 6.2 U/mL，NSE 11.2 μg/L。胰腺增強MRI檢查示：胰腺體尾部形態(tài)不規(guī)則，見異常信號陰影，大小約3.7 cm×2.2 cm，肝臟內(nèi)見多個異常信號結(jié)節(jié)，增強后明顯強化，周圍見環(huán)形無強化帶;考慮胰腺體尾部的胰腺導(dǎo)管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC) 可能，肝內(nèi)多發(fā)血管平滑肌脂肪瘤可能(圖1)。腹部PET-CT檢查示：胰腺體尾部密度稍減低伴片狀糖代謝增高，內(nèi)見鈣化，大小約為46.7 mm×14.2 mm，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV) 約為5.0；肝臟實質(zhì)內(nèi)見多發(fā)稍低密度灶，較大的3個分別位于左內(nèi)葉、左外葉和右后葉下段，大小分別約為27 mm×21 mm、12 mm×9 mm和15 mm×11 mm，最大SUV分別約為3.0、1.8和2.8，考慮為胰腺體尾部惡性腫瘤伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移可能(圖2)。超聲造影檢查示：胰腺體尾部實質(zhì)占位伴鈣化，考慮為胰腺體尾部惡性腫瘤；肝內(nèi)多發(fā)實質(zhì)占位，考慮為良性病變(血管瘤可能)。結(jié)合患者的癥狀、體征和實驗室、影像學(xué)檢查結(jié)果，遂開展MDT病例討論，以明確手術(shù)指征，制訂進一步的診療方案。

A 肝臟病灶明顯強化，周圍見環(huán)形無強化帶(紅色箭頭所示) B 胰腺體尾部形態(tài)不規(guī)則，可見一低密度灶，邊界尚清楚(紅色箭頭所示)圖1 患者入院后增強MRI檢查顯示

A 肝臟實質(zhì)內(nèi)見稍低密度灶(紅色箭頭所示) B 胰腺體尾部密度稍減低伴片狀糖代謝增高，內(nèi)見鈣化(紅色箭頭所示)圖2 患者入院后PET-CT檢查顯示

2 術(shù)前MDT診療經(jīng)過

2.1 胰腺外科意見 外院CT檢查示患者胰腺體尾部和肝臟均有明顯病灶，符合胰腺腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移的影像學(xué)特征。但伴有不典型征象，如胰腺體尾部病灶呈囊性，伴鈣化，肝臟病灶呈“護城河樣改變”，即病灶中心強化，外圍為環(huán)形無強化帶。據(jù)經(jīng)驗判斷影像學(xué)表現(xiàn)與典型的PDAC肝轉(zhuǎn)移不符，考慮原發(fā)病灶可能為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor, pNET)或胰腺實性假乳頭狀瘤；故患者即使存在肝轉(zhuǎn)移，也有一定的手術(shù)機會。入院后的影像學(xué)檢查(包括MRI、PET-CT、超聲造影)對胰腺病灶或肝臟病灶的定性診斷都不完全一致，尤其對肝臟病灶良、惡性的定性存在分歧。因此，對該患者疾病的診斷應(yīng)考慮兩個問題：第一，胰腺病灶和肝臟病灶是用一元論解釋，即胰腺惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移，還是用二元論解釋，即肝臟病變并非胰腺病灶轉(zhuǎn)移而來；第二，一元論抑或二元論，胰腺病灶和肝臟病灶分別是什么性質(zhì)，需進一步討論。

2.2 影像醫(yī)學(xué)科意見 患者CT檢查示胰腺體尾部形態(tài)不規(guī)則，見異常信號陰影，邊界不清，動脈期可見胰腺體尾部病灶呈低信號，后期強化漸進持續(xù)，考慮PDAC可能；因向外侵犯明顯，不排除腺鱗狀細胞癌可能。肝臟內(nèi)見多個異常信號結(jié)節(jié)，增強后明顯強化，周圍見環(huán)形無強化帶，考慮良性病變可能，為血管平滑肌脂肪瘤。此外，CT示肝臟病灶血供好，動脈期增強明顯，符合轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NET)表現(xiàn)，故不排除胰腺病灶為pNET可能。增強MRI檢查示，胰腺體尾部病灶密度低于胰腺實質(zhì)，不排除神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能。

2.3 超聲科意見 腹部超聲檢查示胰腺體尾部見低回聲實質(zhì)團塊，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，內(nèi)見強回聲信號，考慮胰腺體尾部惡性腫瘤伴鈣化。肝內(nèi)見多枚稍高回聲實質(zhì)團塊，邊界清，形態(tài)尚規(guī)則。注射全氟丁烷微球(商品名為示卓安，美國GE Healthcare AS公司)行超聲造影檢查，其為一種高特異性的單核-巨噬細胞超聲對比劑，其優(yōu)勢為具有較長的(120 min)枯否相(即血管后期影像)，可幫助區(qū)分良、惡性病灶。若該對比劑被患者肝臟巨噬細胞吞噬后，超聲造影顯像增強，則考慮該肝臟病灶為良性疾病，如無明顯增強則考慮為惡性病變。該患者術(shù)前超聲造影檢查示病灶注射對比劑后明顯強化，考慮為良性病變(血管瘤可能)。

2.4 病理科意見 如患者有手術(shù)指征，術(shù)中可先取1枚肝臟病灶組織行快速冰凍切片病理學(xué)檢查協(xié)助診斷，指導(dǎo)手術(shù)方案的制訂。

2.5 肝腫瘤外科意見 肝臟病灶雖多發(fā)，但可手術(shù)切除。若考慮二元論，肝臟和胰腺病灶彼此獨立，無直接因果聯(lián)系，可考慮同期切除肝臟和胰腺病灶。若考慮一元論，如胰腺原發(fā)病灶為非上皮細胞來源腫瘤，也可考慮同期切除肝臟病灶。

2.6 胰腺外科總結(jié)會診意見 根據(jù)患者目前的資料，基本不支持胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的診斷，但定性診斷尚存在一定難度?？赡艿脑\斷為胰腺癌合并肝臟良性病變(即二元論)，或pNET伴肝轉(zhuǎn)移(即一元論)。鑒于患者非高齡，身體狀況良好，對醫(yī)療建議的依從性好，建議行手術(shù)探查，術(shù)中根據(jù)探查情況決定手術(shù)方案。

3 手術(shù)情況

2021年2月5日行手術(shù)，術(shù)中探查見胰腺體尾部一實性腫塊，大小為4 cm×2 cm，與周圍組織稍粘連。肝臟表面可捫及多發(fā)腫物，色黃，周圍質(zhì)地柔軟，中心質(zhì)地偏硬(圖3)。術(shù)中超聲造影檢查示，肝臟病灶內(nèi)部質(zhì)硬，部分增強明顯，減退快于肝實質(zhì)，不支持轉(zhuǎn)移性癌的診斷(圖4)。結(jié)合術(shù)前MDT病例討論意見，不考慮胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移，遂決定行胰體尾+脾臟+肝臟病灶(5枚)同期切除。術(shù)中快速冰凍切片病理學(xué)檢查結(jié)果提示，胰腺病灶為上皮樣細胞腫瘤，傾向pNET。

A 肝臟病灶大體解剖圖像 B a為pNET肝轉(zhuǎn)移灶，b為肝細胞脂肪變性，c為正常肝實質(zhì)圖3 術(shù)中病灶大體解剖圖像

圖4 術(shù)中超聲造影示，肝內(nèi)見稍高回聲實質(zhì)團塊，邊界清，形態(tài)尚規(guī)則

剖開肝臟病灶可見核心為腫瘤樣組織，快速冰凍切片病理學(xué)檢查結(jié)果提示，轉(zhuǎn)移性腫瘤，核心腫瘤組織與正常肝組織之間有肝細胞脂肪變性條帶。

4 術(shù)后MDT病例討論

鑒于本例患者疾病表現(xiàn)較為特殊，術(shù)后當(dāng)天，MDT成員就術(shù)中探查所見與病理學(xué)檢查結(jié)果進行再次討論。

4.1 肝腫瘤外科意見 該患者肝臟病灶中心為腫瘤，瘤周有明顯的脂肪變性環(huán)形帶。以往諸多的pNET伴肝轉(zhuǎn)移未見上述肉眼表現(xiàn)。本例患者pNET伴肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，以及轉(zhuǎn)移瘤周圍的脂肪變性機制尚需進一步完善相關(guān)檢查予以明確。

4.2 影像醫(yī)學(xué)科意見 肝臟病灶周圍有脂肪沉積，符合pNET(胰島素瘤)伴肝轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)；其可能的發(fā)病機制為腫瘤周圍肝細胞的胰島素水平較高，導(dǎo)致肝細胞發(fā)生脂肪變性。但相關(guān)研究的報道較少，Sohn等[1]報道的1例患者與本例患者病變情況相似，即MRI檢查提示梯度回波同相位見肝臟12 mm低信號灶，反相位見肝臟病灶外周3～7 mm環(huán)形低信號帶，表明瘤周為肝臟脂肪變性。

4.3 超聲科意見 雖然術(shù)中超聲造影提示肝臟病灶內(nèi)部質(zhì)硬部分動脈期明顯增強，減退快于肝實質(zhì)，為非典型的轉(zhuǎn)移性癌表現(xiàn)；但亦符合pNET伴肝轉(zhuǎn)移的影像學(xué)表現(xiàn)，且肝內(nèi)可見多個類似病灶。

4.4 胰腺外科意見 不排除患者腫瘤周圍肝組織脂肪變性由胰島素旁分泌所致。但患者無低血糖癥狀，術(shù)前FBG、胰島素和C肽水平均處于正常范圍，故考慮胰腺腫瘤屬于無功能性腫瘤。無功能性腫瘤并非沒有分泌激素的功能，而是分泌量較少，未引起相關(guān)臨床癥狀。如本例患者胰腺病灶性質(zhì)為胰島素瘤，并伴肝轉(zhuǎn)移，則不排除胰腺病灶性質(zhì)為惡性胰島素瘤。而肝臟病灶是否屬于功能性轉(zhuǎn)移瘤，需行進一步檢查予以明確。

4.5 病理科意見 本例患者胰腺腫瘤伴肝轉(zhuǎn)移為惡性生物學(xué)行為表現(xiàn)。術(shù)中切除的5枚肝臟轉(zhuǎn)移灶均為分化較好的NET。術(shù)中可見轉(zhuǎn)移灶未發(fā)生脂肪變性，而是轉(zhuǎn)移灶周圍的肝細胞發(fā)生了脂肪變性。病理學(xué)檢查中，在光學(xué)顯微鏡下可見患者的原發(fā)病灶侵犯大血管，形成瘤栓，侵犯胰腺導(dǎo)管和神經(jīng)束，有核分裂等惡性表現(xiàn)。從功能學(xué)角度分析，患者無高胰島素血癥和低血糖等臨床癥狀，故不建議診斷為胰島素瘤，需結(jié)合臨床表現(xiàn)與血清學(xué)檢查結(jié)果以進一步明確診斷。

5 術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果

2021年2月22日病理學(xué)檢查示：胰腺腫瘤病灶大小為5.0 cm×2.2 cm×2.0 cm，考慮性質(zhì)為分化良好的NET，G2。免疫組織化學(xué)染色示:胰腺病灶組織的廣譜細胞角蛋白(+)、CD56(+)、嗜鉻蛋白 (+++)、突觸素(+++)、胰蛋白酶(+)、細胞增殖核抗原Ki-67 10%染色面積呈陽性、胃泌素(-)、生長抑素受體(100%+++)、生長抑素受體(10%++)、胰島素 (30%++,10%+++)。光學(xué)顯微鏡下，每10個高倍鏡視野下可見4個核分裂象，Ki-67 10%面積呈陽性，組織切緣未見累及，但侵犯淋巴管與脈管。肝臟腫瘤病灶H-E染色提示周圍肝組織可見部分脂肪變性。肝臟腫瘤病灶免疫組織化學(xué)染色示: 廣譜細胞角蛋白(+)、CD56(+), 嗜鉻蛋白(+)、突觸素(+)、胰島素(25%++)。結(jié)合患者病史與H-E染色、免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，患者疾病診斷符合轉(zhuǎn)移性NET(圖5、6)。

A a為pNET肝轉(zhuǎn)移灶，b為肝細胞脂肪變性，c為正常肝實質(zhì)(×40) B pNET肝轉(zhuǎn)移灶(×100)圖5 肝臟腫瘤病灶H-E染色

圖6 胰腺癌病灶胰島素免疫組織化學(xué)染色(×40)

6 術(shù)后輔助治療方案

患者出院后于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科門診行醋酸奧曲肽微球注射治療，30 mg肌內(nèi)注射，每月1次，共治療3次。

7 討 論

本病例罕見，國內(nèi)尚無報道，國外僅見數(shù)例相關(guān)報道[1]。術(shù)中肉眼觀察肝臟病灶為非典型轉(zhuǎn)移病灶，行病灶切除與剖視后，見 “包心魚丸”樣結(jié)構(gòu)，即核心為腫瘤，瘤周為脂肪變性組織。免疫組織化學(xué)染色示，肝轉(zhuǎn)移灶25%的組織胰島素染色呈陽性。推測腫瘤部分病灶可能通過旁分泌方式，促進肝臟病灶的瘤周肝細胞發(fā)生脂肪變性。此類病變表現(xiàn)臨床較少見，故致使影像學(xué)檢查顯示為非典型的轉(zhuǎn)移病灶表現(xiàn)：胰腺體尾部見低回聲實質(zhì)團塊，肝臟強化結(jié)節(jié)周圍見環(huán)形無強化帶。相關(guān)結(jié)果導(dǎo)致術(shù)前會診醫(yī)師難以對胰腺原發(fā)病灶與肝臟病灶進行定性診斷和鑒別診斷。

pNET約占原發(fā)性胰腺腫瘤的3%。部分分化較好的pNET患者預(yù)后較好，對分化差和部分轉(zhuǎn)移性的pNET的治療較為困難[2]。50%以上pNET 患者確診時已是晚期并發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，肝臟為最常見的轉(zhuǎn)移部位[3]。依據(jù)激素的分泌狀態(tài)和患者的臨床表現(xiàn)，分為功能性和無功能性pNET。功能性pNET包括胰島素瘤、胃泌素瘤、血管活性腸肽瘤、胰高血糖素瘤等，分別表現(xiàn)為低血糖、高胃酸分泌、腹瀉等癥狀。無功能性pNET無明顯癥狀，故術(shù)前診斷較為困難[4]。無功能性pNET多位于胰頭部(約50%)，也可見于胰腺體尾部[5]。就診時多有局部侵犯或遠處轉(zhuǎn)移，常見的轉(zhuǎn)移部位為胰腺周圍淋巴結(jié)、肝臟等[6]。結(jié)合本病例的病史、影像學(xué)和病理學(xué)檢查結(jié)果，且其無高胰島素血癥和低血糖癥狀，即使肝臟轉(zhuǎn)移灶通過旁分泌胰島素引起瘤周肝細胞脂肪變性，也應(yīng)為無功能性pNET。轉(zhuǎn)移灶通過旁分泌胰島素致使局部胰島素水平升高，可抑制游離脂肪酸的氧化，促進游離脂肪酸向三酰甘油酯化，進而促進肝細胞脂質(zhì)的合成和積累，引起肝細胞脂肪變性[1]。因此，肝臟病灶中心明顯強化，周圍見環(huán)形無強化帶的影像學(xué)表現(xiàn)干擾了醫(yī)師的判斷。行病理學(xué)檢查時，病灶性質(zhì)得以進一步明確：鏡下見肝臟病灶為NET，瘤周肝細胞脂肪變性，外帶為正常肝實質(zhì)。

通過對該復(fù)雜病例的診療，本團隊獲得兩點啟示。①MDT診療模式可使就診患者獲益。中山醫(yī)院胰腺腫瘤MDT團隊組建于2011年，2014年正式開展胰腺腫瘤MDT病例討論，每兩周一期，至今已開展 153期，累計診斷、治療千余例復(fù)雜性胰腺腫瘤患者，其中就包括從外院擬診的胰腺癌病例中識別出良性的自身免疫性胰腺炎的案例。本例患者在門診就診時發(fā)現(xiàn)其與典型的胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移有不同之處，經(jīng)過MDT病例討論，在術(shù)前就基本否定胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移的可能，具有手術(shù)指征，從而使患者獲得了手術(shù)探查機會。②對于參與MDT的科室和個人而言，是一個多學(xué)科融合與協(xié)同進步的過程。例如，在本例患者手術(shù)過程中，超聲造影檢查的介入，促進了手術(shù)醫(yī)師術(shù)中對患者病情的進一步認知與分析，從而形成正確的醫(yī)療決策。術(shù)后手術(shù)執(zhí)行和參與團隊的及時反饋，以及MDT團隊成員針對性的討論，則從另一個側(cè)面反映出MDT團隊組建與業(yè)務(wù)開展的核心，即從理論上博采眾長，在實踐中相互依賴，齊心協(xié)力提高胰腺腫瘤的臨床診治水平。