陳秋景，梁家燕，覃艷斐，韋文合，莫昌干

心房顫動(dòng)是臨床常見的一種心律失常類型，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)栓塞、心力衰竭、腦卒中甚至死亡［1］，現(xiàn)已成為嚴(yán)重的公共健康問題之一。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)癥（以下簡稱甲亢）患者心房顫動(dòng)發(fā)病率為10%～25%［2］，且心房顫動(dòng)也是甲亢患者致殘、致死的重要原因［3-4］。因此，評(píng)估并篩查甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群，制定個(gè)體化的防控方案對改善患者預(yù)后、降低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)極為重要。但目前臨床針對甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)尚缺乏一種易掌握且簡單高效的預(yù)測方法。基于此，本研究通過構(gòu)建甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，并對該預(yù)測模型進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，以期為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 甲亢的診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進(jìn)癥》［5］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在臨床高代謝癥狀及體征；（2）存在甲狀腺腫和／或甲狀腺結(jié)節(jié)等甲狀腺體征（少數(shù)無甲狀腺體征）；（3）血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平升高，血清促甲狀腺激素（TSH）水平降低（一般＜0.1 mU/L）。心房顫動(dòng)的診斷符合歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）臨床表現(xiàn)為心悸，程度不一，少數(shù)表現(xiàn)為胸悶、頭暈、黑蒙；（2）心音強(qiáng)弱不等，心室率絕對不規(guī)則；（3）心電圖顯示P波消失，代之的是小而不規(guī)則的f波，頻率為350～600次/min；（4）一般情況下QRS波形態(tài)正常，當(dāng)心室率增快、室內(nèi)差異性傳導(dǎo)或旁路前傳時(shí)，QRS波出現(xiàn)寬大畸形。

1.2 一般資料 回顧性分析2018年2月—2020年11月河池市人民醫(yī)院收治的564例甲亢患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行心電圖檢查；（2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有心房顫動(dòng)、心臟瓣膜病、心力衰竭、腦卒中病史者；（2）既往有心臟手術(shù)史者；（3）合并肝、腎等其他重要臟器損傷者；（4）合并風(fēng)濕免疫性疾病、系統(tǒng)性炎癥疾病、惡性腫瘤者。

1.3 資料收集 收集患者首次入院時(shí)的基線資料，包括年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、性別、吸煙情況、飲酒情況、合并癥（高血壓、糖尿病、心肌病、慢性阻塞性肺疾病、彌漫性甲狀腺腫、毒性彌漫性甲狀腺腫、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫）、心率、心功能指標(biāo)〔左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心房內(nèi)徑（LAD）〕、入院24 h內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)〔白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、FT3、FT4、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-TPO）、25-羥維生素D、甲狀旁腺激素、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、尿酸、K+、Ca2+、Na+、肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、紅細(xì)胞沉降率〕、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。其中，吸煙定義為連續(xù)或累計(jì)1年以上吸煙≥1支/d；飲酒定義為無論啤酒、白酒、黃酒或葡萄酒等，連續(xù)或累計(jì)1年以上每周飲酒量男性＞280 g、女性＞140 g［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（x± s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；采用R語言（R 4.0.3軟件包）構(gòu)建列線圖模型，采用Bootstrap方法（自采樣1 000次）進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)（CI），采用校正曲線和受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)價(jià)列線圖模型對甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 在564例甲亢患者中，92例并發(fā)心房顫動(dòng)，設(shè)為觀察組，心房顫動(dòng)發(fā)生率為16.31%；472例未并發(fā)心房顫動(dòng)，設(shè)為對照組。觀察組患者年齡、LVEDD、LAD大于對照組，吸煙者占比及血清anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者BMI、性別、飲酒者占比、合并癥、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、FT3、FT4、TRAb、25-羥維生素D、甲狀旁腺激素、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、ALT、AST、BUN、Cr、尿酸、K+、Ca2+、Na+、CK、LDH、PT、APTT、FIB、TG、TC、LDL-C、紅細(xì)胞沉降率及INR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

（續(xù)表1）

2.2 多因素Logistic回歸分析 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量，甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)作為因變量（賦值：是=1，否=0），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、吸煙、LVEDD、LAD及血清anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP水平是甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors on atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

2.3 構(gòu)建甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型 將甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的影響因素（年齡、吸煙、LVEDD、LAD、anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP）作為預(yù)測因素，構(gòu)建甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，見圖1。

圖1 甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型Figure 1 Nomogram model for predicting the risk of atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

2.4 列線圖模型的預(yù)測價(jià)值 甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型的內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示，CI為0.954；Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示，列線圖模型的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值與實(shí)際觀測值的預(yù)測偏差比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.712，P=0.954）；列線圖模型預(yù)測甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的校正曲線趨近于理想曲線，該列線圖模型內(nèi)部驗(yàn)證前后的平均絕對誤差為0.013，見圖2；列線圖模型預(yù)測甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的AUC為0.954〔95%CI（0.935，0.972）〕，最佳截?cái)嘀禐?.151，靈敏度為0.924，特異度為0.864，見圖3。

圖2 列線圖模型預(yù)測甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的校正曲線Figure 2 Calibration curve of the Nomogram model for atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

圖3 列線圖模型預(yù)測甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)ROC曲線Figure 3 ROC curve of Nomogram model in predicting the risk of atrial fibrillation in patients with hyperthyroidism

3 討論

心房顫動(dòng)是甲亢性心臟病的一種表現(xiàn)。有研究表明，高齡、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、LAD增大、左心房橫徑增大、LVEDD增大、左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%、NT-proBNP升高、Cr升高是新發(fā)心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素［8-10］，但目前關(guān)于甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)危險(xiǎn)因素及其風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的研究較少。因此，整合甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，定量分析疾病風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

本研究結(jié)果顯示，年齡、吸煙、LVEDD、LAD是甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立影響因素，與既往研究報(bào)道［8-10］有所不同，可能與本研究對象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。分析原因?yàn)椋弘S著甲亢患者年齡增長，心房肌逐漸纖維化及電生理傳導(dǎo)改變，導(dǎo)致心房去極化及傳導(dǎo)速度異常，有效不應(yīng)期縮短等，進(jìn)而誘發(fā)心房顫動(dòng)［11］。煙草中含有的多種有害成分入血后可引起低氧、氧化應(yīng)激、微炎癥反應(yīng)等，而氧化應(yīng)激在甲狀腺激素引起的心臟重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用［12］。日本一項(xiàng)研究（樣本量6 898例）結(jié)果顯示，30%的吸煙者10年心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［13］。心房顫動(dòng)發(fā)生、發(fā)展的核心是心房重構(gòu)，而LAD、LVEDD增大會(huì)引起心肌重構(gòu)，使心房結(jié)構(gòu)及電生理傳導(dǎo)發(fā)生改變，進(jìn)而促使心房活化、有效不應(yīng)期縮短、傳導(dǎo)時(shí)間延長，形成折返，最終誘發(fā)心房顫動(dòng)［14-16］。

hs-CRP是一種炎癥標(biāo)志物，在各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。本研究結(jié)果顯示，血清hs-CRP水平是甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立影響因素，分析原因?yàn)樾姆款潉?dòng)的發(fā)病機(jī)制可能與炎癥有關(guān)，炎癥可干擾心房傳導(dǎo)，使其發(fā)生折返，進(jìn)而引發(fā)心房顫動(dòng)［17-18］。血清NT-proBNP是由心房及心室細(xì)胞分泌，尤其是心臟室壁張力和/或心腔容量負(fù)荷增加時(shí)NT-proBNP水平可明顯升高，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性具有拮抗作用，而心房顫動(dòng)的發(fā)生發(fā)展與RAAS活性關(guān)系密切，因此NT-proBNP水平升高，則提示機(jī)體RAAS活性增加，心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高［19-20］。既往研究未發(fā)現(xiàn)血清anti-TPO水平與心房顫動(dòng)的發(fā)生或復(fù)發(fā)有關(guān)［21］，而本研究結(jié)果顯示，血清anti-TPO水平是甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立影響因素，分析原因可能為：甲亢患者體內(nèi)有過量的甲狀腺激素分泌入血，進(jìn)而通過多種機(jī)制誘發(fā)心房顫動(dòng)，如對心臟電生理及心肌細(xì)胞產(chǎn)生一系列病理生理改變，引起心臟傳導(dǎo)異常、心肌重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)改變等［2，22］，而anti-TPO具有細(xì)胞毒性作用，可導(dǎo)致細(xì)胞受損，進(jìn)而致使更多的甲狀腺激素分泌入血，促進(jìn)心房顫動(dòng)發(fā)生［23］。

列線圖是將多因素Logistic回歸分析結(jié)果圖形化、可視化，量化風(fēng)險(xiǎn)，簡潔有效，易于臨床推廣應(yīng)用。近年來列線圖模型在預(yù)測結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)、晚期胃癌患者預(yù)后、心肌梗死院內(nèi)休克等［24-26］方面具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，將甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的影響因素（年齡、吸煙、LVEDD、LAD、anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP）作為預(yù)測因素，構(gòu)建甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型，且該列線圖模型預(yù)測甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的AUC為0.954〔95%CI（0.935，0.972）〕，最佳截?cái)嘀禐?.151，靈敏度為0.924，特異度為0.864，提示該列線圖模型對甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)具有較高的預(yù)測價(jià)值。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示，該列線圖模型的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測值與實(shí)際觀測值的預(yù)測偏差比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；列線圖模型預(yù)測甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的校正曲線趨近于理想曲線，提示該列線圖模型具有良好的校準(zhǔn)度和預(yù)測一致性。此外，納入該列線圖模型的預(yù)測指標(biāo)均為患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，簡便易得，且獲取成本低，且模型使用無需復(fù)雜的計(jì)算轉(zhuǎn)換，簡單易懂，方便臨床醫(yī)生使用，可使更多的甲亢患者獲益。

綜上所述，本研究甲亢患者心房顫動(dòng)發(fā)生率為16.31%，年齡、吸煙、LVEDD、LAD及血清anti-TPO、hs-CRP、NT-proBNP水平是甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立影響因素，基于上述指標(biāo)構(gòu)建的甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型具有較好的區(qū)分度、校準(zhǔn)度及較高的預(yù)測價(jià)值。但本研究仍存在一定不足：首先，本研究是單中心研究，可能存在樣本選擇偏倚；另外，針對甲亢患者并發(fā)心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測列線圖模型僅進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，缺少來自其他中心的外部驗(yàn)證。因此，在對該列線圖模型的實(shí)際推廣時(shí)，還需要更多的外部證據(jù)支持。

作者貢獻(xiàn)：陳秋景、莫昌干進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；陳秋景、梁家燕、覃艷斐、韋文合進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，結(jié)果分析與解釋；陳秋景撰寫、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。