高旭光， 楊濛， 張茂華， 翟文生

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是由于腎小球?yàn)V過(guò)膜對(duì)血漿白蛋白通透性增高，導(dǎo)致大量血漿蛋白自尿中丟失引起一系列病理生理改變的一種臨床綜合征，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫為主要臨床表現(xiàn)特點(diǎn)。NS為兒童階段常見(jiàn)的腎小球性疾病，據(jù)其發(fā)病原因臨床分為三種：原發(fā)性NS、繼發(fā)性NS及先天性NS[1-2]。其中原發(fā)性NS占兒童時(shí)期總數(shù)的90%，據(jù)統(tǒng)計(jì)原發(fā)性NS占小兒泌尿系疾病患者的21%～31%，男女比率大約為3.7∶1。目前臨床治療用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療該病，雖有一定療效，但副作用較大，易引起機(jī)體免疫下降、代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死及誘發(fā)神經(jīng)精神癥狀等。另外，單用西藥治療容易腎病反復(fù)，對(duì)患兒生活起居及身心健康造成很大的困擾。近年來(lái)大量研究表明，中醫(yī)藥在減輕免疫抑制劑和激素的毒副作用、改善機(jī)體免疫功能、提高生活質(zhì)量和延緩腎功能惡化等方面取得了良好的療效[3-4]，但其目前尚不能夠完全替代糖皮質(zhì)激素，因此在西藥激素的基礎(chǔ)上加載中藥治療小兒NS是我們深入研究的方向。

NS病因復(fù)雜，病程較長(zhǎng)，小兒為稚陰稚陽(yáng)之體，久病則耗氣傷陰、久病多瘀，臨床表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)之證；糖皮質(zhì)激素有類似性味純陽(yáng)、陽(yáng)剛燥熱的中藥，易傷耗氣陰最后出現(xiàn)陰虛火旺、氣虛血瘀之征象。故治療上當(dāng)以益氣化瘀、養(yǎng)陰清熱作為治療原則，臨床實(shí)踐中翟文生教授應(yīng)用益氣化瘀清熱的原則治療小兒NS達(dá)30余年，逐漸總結(jié)出益氣化瘀清熱方，驗(yàn)之臨床，療效確切。本文對(duì)益氣化瘀清熱方治療小兒NS及防治糖皮質(zhì)激素的副作用進(jìn)行臨床觀察，并取得一定的療效，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年7月至2018年7月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及鄭州兒童醫(yī)院就診門診或住院的激素敏感型NS患兒69例，采用前瞻性隊(duì)列研究方法，河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診復(fù)查或住院的激素敏感型NS患兒在西藥治療基礎(chǔ)上加用益氣化瘀清熱方者32例為觀察組；鄭州兒童醫(yī)院門診或住院西藥治療激素敏感型NS的患兒37例為對(duì)照組。對(duì)照組中男27例，女10例；年齡2～16歲，平均(8.26±2.63)歲。觀察組中男24例，女8例；年齡2～16歲，平均(8.46±2.82)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》中激素敏感型NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科學(xué)》及《小兒腎病綜合征中醫(yī)診療指南》，辨證分型為氣陰兩虛兼血瘀之證，主證項(xiàng)：(1)面色無(wú)華,或偏暗,或潮紅；(2)疲勞、乏力；(3)汗出(自汗、盜汗)；(4)易感冒；(5)欣快或躁煩。次證項(xiàng)：(1)午后潮熱或手足心熱；(2)肌膚甲錯(cuò)或肌膚粗糙，伴有瘀斑；(3)口舌干燥；(4)舌質(zhì)紫暗或嫩紅伴有齒痕；(5)舌紅偏干，舌苔少；(6)脈細(xì)數(shù)或細(xì)澀無(wú)力。具備以上主證中的3項(xiàng)，兼有次證中的2項(xiàng)方可納入。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合激素敏感型NS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為氣陰兩虛兼血瘀證；(2)足量糖皮質(zhì)激素的療程≤4周，尿蛋白轉(zhuǎn)為陰性者；(3)年齡≤16歲；(4)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患有其他腎病者，如急性腎小球腎炎、紫癜性腎炎、IgA腎臟和薄基底膜腎病等；(2)有影響患兒機(jī)體免疫的疾病(如乙型肝炎、自身免疫性疾病、腫瘤、糖尿病等)；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查資料丟失、病歷不完善；(4)患有風(fēng)濕類疾病(如狼瘡、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、川崎病、系統(tǒng)性硬化癥等)。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) (1)隨訪中各種原因失訪者；(2)研究觀察中出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥者；(3)研究的觀察期違反治療方案，服用其他藥物者。

1.6 治療方案 觀察組：服用強(qiáng)的松片或甲潑尼龍片，同時(shí)口服益氣化瘀清熱方，該方為翟文生教授長(zhǎng)期臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)方(黃芪30 g，黨參、蒲公英各15 g，黃芩10 g，丹參20 g，水蛭3 g)，上述中藥煎湯液200 mL，日1劑，每日2次，每次100 mL。對(duì)照組：據(jù)治療方案口服強(qiáng)的松片或甲潑尼龍片，治療期間據(jù)患兒病情可對(duì)癥用藥，但不能服用中藥制劑。

糖皮質(zhì)激素服用方法[5]：(1)初治的小兒NS服藥方法：誘導(dǎo)期加足量糖皮質(zhì)激素(按強(qiáng)的松片量)2 mg/(kg·d)分2～3次服，尿蛋白轉(zhuǎn)陰性后3 d，改為早晨一次頓服，服用療程6周；鞏固期改為隔天一次早晨頓服1.5 mg/(kg·d)，服用療程6周，后期逐漸減量。(2)復(fù)發(fā)的NS患兒糖皮質(zhì)激素的服用方法：首先查找誘發(fā)因素，積極治療感染，足量糖皮質(zhì)激素2 mg/(kg·d)重新誘導(dǎo)，至尿蛋白持續(xù)轉(zhuǎn)陰3 d后，再減量為1.5 mg/(kg·d)隔日1次頓服，療程滿4周，再逐漸減量；鞏固治療期間或減量期間，因感染所致復(fù)發(fā)的NS患兒，將隔日一次早晨頓服的激素，調(diào)整為每日晨起頓服。

兩組觀察時(shí)間均為36周，分別為治療前，治療后2周、4周、8周、12周與36周。

1.6 汗出評(píng)分方法 (1)輕度(1分)：醒后略微感身上有汗；(2)中度(2分)：醒后內(nèi)衣潮濕；(3)重度(3分)：醒后被褥濕透。

1.7 急躁評(píng)分方法 (1)輕度(1分)：偶感無(wú)誘因煩躁；(2)中度(2分)：時(shí)感無(wú)原因煩躁；(3)重度(3分)：經(jīng)常無(wú)誘因煩躁。

2 結(jié)果

2.1 治療后2周治療效果比較 療程足2周時(shí)，觀察組患兒完全緩解15例，部分緩解17例；對(duì)照組完全緩解6例，部分緩解28例，未緩解3例，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-2.989,P=0.003)。療程足4周時(shí)，兩組患兒均出現(xiàn)完全緩解，治療效果無(wú)明顯差異。

2.2 治療36周內(nèi)兩組復(fù)發(fā)率比較 36周治療期間，觀察組患兒復(fù)發(fā)率為12.5%(4/32)，顯著低于對(duì)照組患兒復(fù)發(fā)率為35.1%(13/37)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)。

2.3 兩組激素所致的副作用水牛背、滿月臉及感染頻次對(duì)比 觀察組患兒感染發(fā)生率為31.3%(10/32)，低于對(duì)照組59.5%(22/37)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)；觀察36周內(nèi)兩組均未發(fā)生水牛背，觀察組滿月臉發(fā)生率為9.4%(3/32)，對(duì)照組為8.1%(3/37)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 治療前后兩組汗出積分對(duì)比 對(duì)照組治療2周、4周和治療前對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療足8周及8周之后與治療前對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后2周和4周兩組之間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療8周及之后觀察組汗出積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.5 兩組治療前后煩躁積分比較 見(jiàn)表2。

表2結(jié)果表明，對(duì)照組療程滿2周時(shí)和治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療足4周及之后和治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療2周、4周與治療前對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療8周及之后與治療前對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療2周、4周兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療8周及之后兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

NS的特征在于蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫，目前原發(fā)性NS的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚[6-7]，可喜的是二代基因測(cè)序的推廣，基因檢測(cè)目前進(jìn)展迅速，有望揭示NS的發(fā)病機(jī)制。目前研究大多表明，NS是由免疫機(jī)制介導(dǎo)的腎小球性疾病，體液免疫及細(xì)胞免疫都參與了NS病程的發(fā)生和發(fā)展。目前治療小兒NS的一線藥物，仍然是糖皮質(zhì)激素，大多數(shù)兒童口服糖皮質(zhì)激素治療能緩解臨床癥狀，主要遵循“始量要足，減量要慢，維持時(shí)間要長(zhǎng)”的用藥原則，在臨床中取得了良好的療效[8-9]。然而，在治療過(guò)程中也出現(xiàn)不少問(wèn)題，比如對(duì)激素不敏感，頻繁復(fù)發(fā)或激素依賴等，很多患兒停藥后病情反復(fù)。另外長(zhǎng)期服用激素，副作用反應(yīng)明顯，包括感染、煩躁、痤瘡、失眠及胃腸不適等，抑制小兒生長(zhǎng)發(fā)育，這些副作用使糖皮質(zhì)激素的治療效果大打折扣，更是給患者增添了痛苦和負(fù)擔(dān)，故急需探索和尋找新的治療手段和方法用以減少激素的副作用，而中醫(yī)藥在對(duì)抗激素副作用方面療效顯著，能彌補(bǔ)糖皮質(zhì)激素的不足，值得深入研究。

NS中醫(yī)歸屬“水腫病”“尿濁病”等范疇，病因病機(jī)復(fù)雜，治療棘手。對(duì)于NS兒童來(lái)說(shuō)，因其久病正氣虛弱，或先天稟賦的不足，外邪侵入而導(dǎo)致肺、脾、腎三臟受損，三臟虛弱導(dǎo)致機(jī)體運(yùn)化及氣化功能失常，腎臟封藏失守，精微物質(zhì)的外泄，津液代謝的失常，水液的停滯而致尿濁和水腫。此外，小兒NS以正氣虧虛為本，邪實(shí)蘊(yùn)結(jié)為標(biāo)，關(guān)系著臟腑的氣血陰陽(yáng)，屬于本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，小兒NS發(fā)病與外感、水濕、濕熱及瘀血等有密切的關(guān)系，治療上應(yīng)標(biāo)本兼顧辨證施治[10-11]。

故我們從“虛、熱、瘀”角度辨證論治，急性期以標(biāo)實(shí)為主，緩解期以正虛為要，瘀血貫穿疾病的始終，病情的發(fā)生發(fā)展變化及轉(zhuǎn)歸與虛、瘀、熱三者密切相關(guān)。臨床實(shí)踐中翟文生教授應(yīng)用益氣化瘀清熱的方法治療小兒NS達(dá)30余年，總結(jié)出益氣化瘀清熱方(黃芪、黨參、黃芩、蒲公英、丹參、水蛭)，療效確切。該方以益氣為主，化瘀與清熱并用，扶正與祛邪兼顧，使正復(fù)邪去，腎病自愈。方中以益氣健脾之黃芪、黨參為君藥，顧護(hù)正氣；蒲公英、黃芩為臣藥，清熱利濕；針對(duì)貫穿疾病始終的瘀血佐以水蛭、丹參活血化瘀，對(duì)證治療取得較好的臨床療效。

本研究中，益氣化瘀清熱方2周內(nèi)療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療4周時(shí)兩組患NS患兒均達(dá)到完全緩解，療效無(wú)顯著差異，故益氣化瘀清熱方可以縮短小兒NS病情緩解的時(shí)間。全程36周觀察，觀察組的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，患兒感染頻次觀察組比對(duì)照組明顯減少，兩組對(duì)比有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，故益氣化瘀清熱方能夠降低反復(fù)感染次數(shù)，減少NS患兒復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)，我們大膽推測(cè)益氣化瘀清熱方可以改善NS患兒的機(jī)體免疫力，與近年我們的研究結(jié)果一致[11-14]。益氣化瘀清熱方在減少激素副作用方面效果突出，對(duì)于汗出方面，兩組NS患兒治療2周、4周與治療前比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療8周及之后和治療前的比較均有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，闡示益氣化瘀清熱方有減輕激素引起多汗的副作用，時(shí)間上在8周以后起效。益氣化瘀清熱方能減輕糖皮質(zhì)激素引起情緒煩躁的作用，亦在治療8周以后起效。糖皮質(zhì)激素的副作用水牛背和滿月臉?lè)矫妫瑑山M無(wú)顯著差異，故而提示益氣化瘀清熱方對(duì)激素引起的水牛背及滿月臉無(wú)明顯的拮抗作用。

綜上所述，益氣化瘀清熱方具有縮短小兒NS緩解時(shí)間，提高機(jī)體免疫，降低感染次數(shù)，對(duì)抗糖皮質(zhì)激素引起的多汗和煩躁，但其對(duì)激素引起的水牛背和滿月臉無(wú)明顯拮抗作用。