朱曦怡， 溫志紅， 李福兵， 謝鈺雁， 韋秀珍

呼吸窘迫綜合征是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其主要是因H型肺泡上皮細(xì)胞分泌肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)減少所致，隨著產(chǎn)前管理的優(yōu)化，圍生期醫(yī)療技術(shù)水平的提升，以及機(jī)械通氣、早期PS替代治療等措施的應(yīng)用，早產(chǎn)兒的成活率大大提高，進(jìn)而導(dǎo)致支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)發(fā)生率逐年上升，特別是在極低出生體重兒中，其發(fā)病率可達(dá)到50%[1]。因此，及早采取預(yù)防措施以降低BPD發(fā)生率十分重要。臨床常規(guī)使用PS促進(jìn)患兒肺組織發(fā)育成熟，但對BPD預(yù)防效果不夠理想。布地奈德是兒科常用糖皮質(zhì)激素類型之一，通過霧化吸入進(jìn)入氣道后可高效抑制炎性反應(yīng)，適用于多種肺部疾病治療[2]。而針對早產(chǎn)兒潮氣量較低、無法經(jīng)霧化吸入方式完成給藥，且霧化吸入后藥物難以有效作用于肺泡[3]。本研究探討對呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒在出生后早期進(jìn)行PS聯(lián)合布地奈德氣管內(nèi)滴入，預(yù)防BPD的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2020年6月本院收治的呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒80例為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各40例。對照組：胎齡<28周4例，胎齡28～30周19例，胎齡30～32周17例。觀察組：胎齡<28周5例，胎齡28～30周16例，胎齡30～32周19例。兩組患兒在性別、胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式、母親妊娠期糖尿病、產(chǎn)前應(yīng)用激素及Ⅱ～Ⅲ級呼吸窘迫綜合征比例情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較(n)

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實用新生兒學(xué)》第5版中新生兒呼吸窘迫綜合征的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合新生兒呼吸窘迫綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)胎齡≤32周；(3)出生體質(zhì)量≤1 500 g；(4)經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會批準(zhǔn)，家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)存在嚴(yán)重先天遺傳代謝性疾??；(2)致死性先天性心臟?。?3)嚴(yán)重先天性畸形、呼吸系統(tǒng)畸形等早產(chǎn)兒。

1.5 研究方法 所有患兒均給予持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)無創(chuàng)呼吸支持，起始呼氣末正壓6～7 cm H2O，根據(jù)目標(biāo)血氧飽和度0.90～0.95，調(diào)整吸入氧濃度(fraction of in inspired oxygen，F(xiàn)iO2)。當(dāng)FiO2>40%，或胸部X線片顯示為Ⅱ～Ⅲ級呼吸窘迫綜合征時，給予PS(商品名：固爾蘇，上海凱西醫(yī)藥咨詢有限公司)，劑量為100 mg/kg，在早產(chǎn)兒生后8 h內(nèi)使用，用藥前兩組患兒清理呼吸道分泌物。(1)觀察組：將布地奈德混懸液(上海信誼百路達(dá)藥業(yè)有限公司)0.25 mg/kg，加入已抽取PS溶液注射器中，接頭皮針刺入氣管插管中上1/3處，將充分混勻藥物緩慢滴入氣管內(nèi)，5 min內(nèi)完成，滴入同時進(jìn)行復(fù)蘇囊加壓給氧，完畢后繼續(xù)加壓給氧3 min，以助于藥物均勻分布于肺內(nèi)，防止藥物噴出氣管插管外。然后快速拔出氣管導(dǎo)管，經(jīng)鼻腔無創(chuàng)通氣呼吸支持。(2)對照組：單獨使用PS(100 mg/kg)。兩組患兒在首劑使用PS后，觀察6～12 h，若動脈血氣分析、胸部X線等提示呼吸窘迫綜合征仍在進(jìn)展，F(xiàn)iO2持續(xù)≥40%，則使用第2劑PS。觀察組再次使用PS時不再加布地奈德。兩組患兒拔管后72 h內(nèi)需要重新氣管插管機(jī)械通氣定義為氣管插管-肺表面活性物質(zhì)-拔管技術(shù)失敗，即CPAP治療失敗。

1.6 觀察指標(biāo) (1)觀察兩組BPD發(fā)生率、呼吸支持時間、總住院時間、住院費用；(2)兩組用藥后每日計算氧合指數(shù)，根據(jù)公式氧合指數(shù)=[Pa(O2)/FiO2]；(3)觀察CPAP治療失敗需要氣管插管的情況、再次使用PS的情況;(4)觀察兩組患兒治療期間動脈導(dǎo)管未閉、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、壞死性小腸結(jié)腸炎、晚發(fā)型敗血癥等主要并發(fā)癥發(fā)生率。

1.7 BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度 (1)生后28 d還需要氧即診斷BPD。(2)如胎齡<32周，根據(jù)矯正胎齡36周時不吸氧為輕度；吸入氧濃度<30%為中度；吸入氧濃度≥30%和(或)需CPAP和(或)有創(chuàng)機(jī)械通氣為重度。(3)如胎齡≥32周：生后56 d或出院時不需要氧為輕度；吸入氧濃度<30%為中度；吸入氧濃度≥30%和(或)需CPAP或有創(chuàng)機(jī)械通氣為重度[5]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒氧合指數(shù)比較 見表2。

表2結(jié)果表明，兩組患兒生后1 d氧合指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組生后2、3、4 d氧合指數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患兒BPD發(fā)生率及嚴(yán)重程度、PS再次使用率、CPAP治療失敗率比較 觀察組患兒BPD發(fā)生率、PS再次使用率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組CPAP治療失敗率和中-重度BPD發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組BPD發(fā)生率及嚴(yán)重程度、CPAP治療失敗率、PS再次使用率比較[n(%)]

2.3 兩組患兒呼吸支持使用時間、總住院時間、住院費用比較 觀察組呼吸支持使用時間(無創(chuàng)通氣+有創(chuàng)通氣時間)和住院費用低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組總住院時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患兒呼吸支持使用時間、總住院時間、住院費用比較

2.4 兩組主要并發(fā)癥比較 兩組治療期間動脈導(dǎo)管未閉、晚發(fā)型敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組治療期間并發(fā)癥比較[n(%)]

3 討論

BPD的發(fā)生與多種圍產(chǎn)因素有關(guān)，比如產(chǎn)前母親未使用糖皮質(zhì)激素、氧療時間、肺部嚴(yán)重疾病(如氣胸、肺間質(zhì)氣腫)；感染、容量損傷或肺泡切變應(yīng)力等可直接引起炎癥因子釋放。各種損傷因素通過促炎因子、趨化因子和蛋白酶的下游事件介導(dǎo)導(dǎo)致BPD發(fā)生。目前比較公認(rèn)的炎癥損傷是引發(fā)BPD關(guān)鍵因素之一[6]，因此及時有效的降低炎癥介質(zhì)水平尤為重要。糖皮質(zhì)激素已被證實能夠強(qiáng)效抑制氣道局部炎性反應(yīng)，提高肺部疾病控制效果。有研究表明，予以早產(chǎn)兒全身使用激素用于防治BPD取得良好效果，但對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成嚴(yán)重的損傷[7]。其他證據(jù)也顯示全身使用類固醇激素可以減少早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生，但均增加了近期和遠(yuǎn)期的一些不良反應(yīng)，包括腸穿孔和腦性癱瘓[8]。尤其在早期(生后96 h內(nèi))或早中期(生后7～14 d)應(yīng)用時副作用更為明顯[9]。此外還可以引起糖代謝紊亂、高血壓、增加感染、消化道潰瘍、生長抑制和心臟肥大等不良影響[10]。目前美國和加拿大兒科學(xué)會指南不推薦對極低出生體重兒常規(guī)全身使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防和治療BPD[11]。歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會指南提出盡可能避免使用糖皮質(zhì)激素[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組和對照組Ⅱ～Ⅲ級呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒治療期間常見并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，布地奈德未增加相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，與劉東成等[12]報道一致。

布地奈德是一種非鹵代糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏、止癢及抗?jié)B出的作用，臨床上被廣泛用于糖皮質(zhì)激素依賴性或非依賴性的支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎。布地奈德能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質(zhì)的釋放減少，活性降低，并能減輕抗原抗體結(jié)合時激發(fā)的酶促過程，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成和釋放，減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。PS能夠在人體肺部表面形成一種具有特異性的生化物質(zhì),主要成分為蛋白以及磷脂的復(fù)合物,可直接減少肺泡表面張力，使肺泡即便在容量較低的狀態(tài)下依舊不塌陷 ，而肺泡大小可始終保持較為穩(wěn)定的狀態(tài)。PS能夠防止肺毛細(xì)血管內(nèi)液體轉(zhuǎn)移至肺間質(zhì)及在肺泡內(nèi)積聚，并有預(yù)防肺水腫、保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞等作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組使用PS聯(lián)合布地奈德，減少BPD發(fā)生率，進(jìn)而減少住院費用。這與國外回顧性報道一致[13]。近年來有不少文獻(xiàn)報道布地奈德聯(lián)合PS治療呼吸窘迫綜合征，且對預(yù)防BPD的發(fā)生起到一定的作用[14]。

減少BPD發(fā)生率對提高早產(chǎn)兒后期生活質(zhì)量有重要意義。PS聯(lián)合布地奈德治療BPD發(fā)生率低于單用PS治療，究其原因在于，布地奈德加入PS同時滴入，其將PS作為載體，布地奈德可深入肺葉并均勻分布，降低代謝，延長半衰期，進(jìn)而起到抗炎的效果，還可提高PS合成與再循環(huán)[15]。此外，氣管內(nèi)早期給予布地奈德，可改善氣體交換與獲氧量，減輕機(jī)體缺氧狀況，同時布地奈德可轉(zhuǎn)化成酯類，并在氣道中進(jìn)行釋放，提高局部組織吸收的親和力及效率，且增加在氣道中的活性時間，由于酯類在全身的間隙中形成少于氣道中，而布地奈德對身體的副作用也因此機(jī)制而減少[16]。從肺功能監(jiān)測來看，兩組患兒生后第2天氧合指數(shù)較前有所下降，但是觀察組2、3、4 d氧合指數(shù)明顯高于對照組，提示肺的氧合功能得到有效改善，從而縮短呼吸支持時間，減少再次用PS，同時減少住院費用,從而減少患兒家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和減輕心理負(fù)擔(dān)。這與國內(nèi)學(xué)者柯華等[17]、晏路標(biāo)等[18]研究一致。

綜上所述，PS聯(lián)合布地奈德應(yīng)用于呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒中，可降低Ⅱ～Ⅲ級新生兒呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率，同時改善患兒肺的氧合，進(jìn)而減少呼吸支持時間、減少住院費用。但本研究仍有不足，收集的樣本量有限，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。且缺乏對遠(yuǎn)期效果的評價，故需更大樣本，更加嚴(yán)格的研究方案，對其結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步證實。此外，布地奈德氣管內(nèi)滴入的劑量和次數(shù)尚缺乏臨床經(jīng)驗，也有待進(jìn)一步臨床研究。